ナノ粒子ベース人工転写因子を用いた弓矢リプログラミング法による心筋細胞の誘導

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K12896
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: ナマシヴァヤム パンディアン 京都大学, 高等研究院, 助教 (20625446)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 遺伝子・核酸工学材料 / 遺伝子制御分子 / 細胞リプログラミング / 心筋細胞 / ミトコンドリア / 人工ヒストンコード / ナノテクノロジー

研究実績の概要

今年度我々は、心筋細胞への分化に重要な転写因子を標的としたピロールイミダゾールポリアミドの開発に取り組み、計5報の論文を報告した。中でもSOX2のDNAへの結合を阻害するポリアミドによりiPS細胞から中胚葉への分化誘導に成功し、この成果をNucleic Acids Research誌に報告した。また成人の心筋細胞の多くが大量のミトコンドリアを含んでいる(＞30％)ことから、心筋細胞の化合物による更なる制御を可能にするためにミトコンドリア標的遺伝子スイッチ“MITO-PIP”をJournal of American Chemical Society誌に報告した。
これらに加えポリアミドによる転写制御の幅を広げるために、ブロモドメイン阻害剤やヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤をポリアミドに導入することにより、ゲノムの部位選択的にヒストンのアセチル化状態を切り替え、転写のON/OFFを可能にする遺伝子スイッチの開発に取り組んだ(Journal of the American Chemical SocietyとEuropean Journal of Medicinal Chemistryに報告)。
これまでのproof-of-conceptな実験で示された我々の遺伝子スイッチの有用性が他の細胞分化にも有効であることを示すため、神経幹細胞から神経細胞への分化を促すポリアミドの開発にも成功している。
これらの成果は8th World Congress on Targeting Mitochondriaでのkeynote talkも含むアメリカ、スイス、インドなど様々な国で報告し、その結果いくつかの共同研究が進行中である。また研究代表者はインドのBrilliant Publishing OrganizationからRising Star Award 2017の表彰を受けた。

研究成果

• [国際共同研究] Rutgers University, NewJersey(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Rutgers University, NewJersey
• [国際共同研究] AO Research Institute, Davos(Switzerland)
  • 国名: スイス
  • 外国機関名: AO Research Institute, Davos
• [国際共同研究] Manonmaniam Sundaranar University/NCBS-Instem/SRM University(India)
  • 国名: インド
  • 外国機関名: Manonmaniam Sundaranar University/NCBS-Instem/SRM University
• [雑誌論文] Synthetic DNA-binding inhibitor of HES1 alters the Notch signalling pathway and induces neuronal differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Y. Wei, Ganesh N. Pandian, Z. Yu, T. Zou, Y. Li, J. Darokar, K. Hashiya, T. Bando, K. Kim and H. Sugiyama.
  • 雑誌名: ACS Omega 巻: 3 ページ: 3608-3616
  • DOI: 10.1021/acsomega.8b00220
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biomimetic artificial epigenetic code for targeted acetylation of histones (2018)
  • 著者名/発表者名: J. Taniguchi, Y. Feng, Ganesh N. Pandian, F. Hashiya, T. Hidaka, K. Hashiya, S. Park, T. Bando, S. Ito and H. Sugiyama.
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: NA ページ: In press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antiproliferative and apoptotic activities of sequence-specific histone acetyl transferase inhibitor (2017)
  • 著者名/発表者名: Z. Yu, J. Taniguchi, Y. Wei, Ganesh N. Pandian, K. Hashiya, T. Bando and H. Sugiyama.
  • 雑誌名: The European Journal of Medicinal Chemistry 巻: 138 ページ: 320-327
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.06.037
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Creation of a synthetic ligand for mitochondrial DNA sequence recognition and promoter-specific transcription suppression (2017)
  • 著者名/発表者名: T.Hidaka、Ganesh N. Pandian、J. Taniguchi、T. Nobeyama、K. Hashiya、T. Bando and H. Sugiyama.
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 139 ページ: 8444～8447
  • DOI: 10.1021/jacs.7b05230
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A synthetic DNA-binding inhibitor of SOX2 guides human induced pluripotent stem cells to differentiate into cardiac mesoderm (2017)
  • 著者名/発表者名: J. Taniguchi, Ganesh N. Pandian, T. Hidaka, K. Hashiya, T. Bando, K. Kim and H. Sugiyama.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 45 ページ: 9219-9228
  • DOI: 10.1093/nar/gkx693
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Smart genetic switches for therapeutic gene modulation (2018)
  • 著者名/発表者名: NAMASIVAYAM Ganesh Pandian
  • 学会等名: Spring 2018 Colloquium Series at Rutgers University, NJ, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Creation of a designer molecule to target and silence mitochondrial gene transcription (2017)
  • 著者名/発表者名: NAMASIVAYAM Ganesh Pandian
  • 学会等名: 8th World Congress on Targeting Mitochondria, Berlin
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Targeted stem cell differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yulei Wei
  • 学会等名: The International Society for Stem Cell Research (ISSCR)-Guangzhou 2017, China
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic switches for therapeutic gene modulation (2017)
  • 著者名/発表者名: NAMASIVAYAM Ganesh Pandian
  • 学会等名: Manonmaniam Sundaranar University - India
  • 招待講演
• [学会発表] Smart genetic switches - Science and surprises (2017)
  • 著者名/発表者名: NAMASIVAYAM Ganesh Pandian
  • 学会等名: Popular Science -2017 by District Science Centre, National Council of Science Museums in India
  • 招待講演
• [学会発表] Designing biomimicking artificial transcription factors (2017)
  • 著者名/発表者名: NAMASIVAYAM Ganesh Pandian
  • 学会等名: The National Centre for Biological Sciences - Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine (NCBS-inStem)
  • 招待講演
• [学会発表] Designer Ligands for therapeutic genes (2017)
  • 著者名/発表者名: NAMASIVAYAM Ganesh Pandian
  • 学会等名: SRM University -India
  • 招待講演
• [学会発表] Artificial transcription factors as heart failure therapeutics (2017)
  • 著者名/発表者名: NAMASIVAYAM Ganesh Pandian
  • 学会等名: Swastika Health Center-India
  • 招待講演
• [学会発表] Smart transcription factors (2017)
  • 著者名/発表者名: NAMASIVAYAM Ganesh Pandian
  • 学会等名: AO Research Institute, Switzerland
  • 招待講演
• [備考] ミトコンドリア内の遺伝子発現を制御 －遺伝性疾患に治療の可能性拓ける－
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2017/170616_1.html
• [備考] 遺伝子を直接制御する合成分子で組織再生の道が開ける
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2017/170731_2.html
• [備考] Designer molecule silences mitochondrial genes
  • URL: https://cen.acs.org/content/cen/articles/95/i30/Designer-molecule-silences-mitochondrial-genes.html
• [備考] Making Stem Cells Switch To Muscle
  • URL: https://www.asianscientist.com/2017/10/in-the-lab/synthetic-molecule-tissue-regeneration/