多価不飽和脂肪酸の作用ドメイン解明から新規高トリグリセリド血症治療薬へ

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K13040
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 矢作 直也 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (60420246)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 創薬

研究実績の概要

転写因子SREBP-1 (sterol regulatory element-binding protein-1)は肝臓などで中性脂肪合成系の諸酵素の発現量制御を司っている転写調節因子である。多価不飽和脂肪酸は肝臓での中性脂肪合成を抑制することが古くから知られてきたが、研究代表者らは、多価不飽和脂肪酸(PUFA)のこの作用が、SREBP-1に対する抑制効果を介したものであることを発見し、報告してきた(Yahagi N. et al. J Biol Chem 274:35840, 1999)。SREBP-1は小胞体膜結合型の前駆体型蛋白としてまず作られ、その後、ゴルジ体に輸送されて、そこで2種類の切断酵素(蛋白分解酵素)の働きにより切断され、切り離されたN末端側が核内に運ばれて、転写因子としての働きを持つようになるが、我々は、この切断活性化プロセスがPUFAにより抑制されることを明らかにした（Takeuchi Y, Yahagi N, et al. J Biol Chem 285:11681, 2010）。また、その過程で、SREBP-1の切断活性化を生体内発光イメージング法で検出するアッセイ系を試作した。本研究では、上述の成果に基づき、化合物ライブラリーのスクリーニングにより、PUFAと同様の機序で特異的に作用しPUFAよりもさらに強いSREBP-1抑制活性を持つ新規化合物を見つけ出すため、ハイスループットスクリーニングに必要な安定細胞株の樹立とそれを用いたアッセイ系の確立に成功した。本研究成果にもとづき、PUFAの作用機序にchemical biologyから迫るとともに、最終的には新規の高トリグリセリド血症治療薬の創薬を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] A candidate functional SNP rs7074440 in TCF7L2 alters gene expression through C-FOS in hepatocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Piao X, Yahagi N, Takeuchi Y, Aita Y, Murayama Y, Sawada Y, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Izumida Y, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Shimano H
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 592 ページ: 422～433
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12975
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on weight loss is partly mediated by liver-brain-adipose neurocircuitry (2017)
  • 著者名/発表者名: Sawada Y, Izumida Y, Takeuchi Y, Aita Y, Wada N, Li E, Murayama Y, Piao X, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Kadowaki T, Shimano H, Yahagi N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 493 ページ: 40～45
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.081
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Hormone-sensitive Lipase in Leptin-Promoted Fat Loss and Glucose Lowering (2017)
  • 著者名/発表者名: Takanashi M, Taira Y, Okazaki S, Takase S, Kimura T, Li CC, Xu PF, Noda A, Sakata I, Kumagai H, Ikeda Y, Iizuka Y, Yahagi N, Shimano H, Osuga JI, Ishibashi S, Kadowaki T, Okazaki H
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 24 ページ: 1105～1116
  • DOI: 10.5551/jat.39552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elovl6 Deficiency Improves Glycemic Control in Diabetic db/db Mice by Expanding β-Cell Mass and Increasing Insulin Secretory Capacity (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhao H, Matsuzaka T, Nakano Y, Motomura K, Tang N, Yokoo T, Okajima Y, Han SI, Takeuchi Y, Aita Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sekiya M, Yahagi N, Nakagawa Y, Sone H, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 ページ: 1833～1846
  • DOI: 10.2337/db16-1277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective peroxisome proliferator-activated receptor-α modulator K-877 efficiently activates the peroxisome proliferator-activated receptor-α pathway and improves lipid metabolism in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Takei K, Han SI, Murayama Y, Satoh A, Oikawa F, Ohno H, Osaki Y, Matsuzaka T, Sekiya M, Iwasaki H, Yatoh S, Yahagi N, Suzuki H, Yamada N, Nakagawa Y, Shimano H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 8 ページ: 446～452
  • DOI: 10.1111/jdi.12621
  • 査読あり
• [学会発表] 「食の代謝・進化から迫る生命の戦略」：エネルギー欠乏への対応戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 矢作直也
  • 学会等名: 日本農芸化学会2018年度大会
  • 招待講演
• [学会発表] 「栄養シグナルと生体応答」：「栄養シグナル」による遺伝子発現調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢作直也
  • 学会等名: 第39回日本臨床栄養学会総会・第38回日本臨床栄養協会総会
  • 招待講演
• [学会発表] KLF15は絶食時に中性脂肪合成から糖新生への速やかな切り替えを可能にする (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, 朴賢英, 沢田義一, 志鎌明人, 升田紫,泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 島野仁
  • 学会等名: 第39回日本臨床栄養学会総会・第38回日本臨床栄養協会総会
• [学会発表] 中性脂肪合成を制御する転写複合体の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢作直也
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪酸分画を診療に生かす (2017)
  • 著者名/発表者名: 矢作直也
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] KLF15は絶食時において脂質代謝と糖代謝を抑制する重要な因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 朴賢英, 志鎌明人, 升田紫, 泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 山田信博, 島野仁
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] 糖質・脂質酸エネルギー基質動員に関する協調制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 和田亘弘, 泉田欣彦, 矢作直也, 升田紫, 李恩旭, 沢田義一, 武内謙憲, 島野仁, 門脇孝
  • 学会等名: 第71回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] 多価不飽和脂肪酸（PUFA）によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 升田紫, 矢作直也, 武内謙憲, 沢田義一, 朴賢英, 會田雄一, 戸谷直樹, 大屋友華里, 志鎌明人, 西真貴子, 泉田欣彦, 飯塚陽子, 位高啓史, 片岡一則, 島野仁, 門脇孝
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病に関連したTCF7L2遺伝子の一塩基多型の機能分析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 朴賢英, 矢作直也, 武内謙憲, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 志鎌明人, 升田紫,泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 島野仁
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] KLF15は絶食時において脂質代謝と糖代謝を制御する重要な因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲, 矢作直也, 會田雄一, 村山友樹, 沢田義一, 朴賢英, 志鎌明人, 升田紫,泉田欣彦, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 川上康, 山田信博, 島野仁
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪酸エネルギー基質動員の優先性を制御する分子基盤の探求 新規エネルギーセンサーの探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 泉田欣彦, 和田亘弘, 矢作直也, 武内謙憲, 李恩旭, 升田紫, 沢田義一, 戸谷直樹, 朴賢英, 會田雄一, 志鎌明人, 飯塚陽子, 島野仁, 門脇孝
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on weight loss is partly mediated by liver-brain-adipose neurocircuitry. (2017)
  • 著者名/発表者名: 沢田義一, 泉田欣彦, 武内謙憲, 會田雄一, 和田亘弘, 李恩旭, 村山友樹, 朴賢英, 志鎌明人, 升田紫, 西真貴子, 久保田みどり, 関谷元博, 松坂賢, 中川嘉, 島野仁, 矢作直也
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会(ConBio2017)
• [備考] 筑波大学医学医療系 ニュートリゲノミクスリサーチグループ
  • URL: http://nyahagi.wixsite.com/ngrg