エネルギーセンサーによるクロマチンダイナミクス制御機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K13042
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 酒井 寿郎 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (80323020)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ヒストン脱メチル化酵素 / 栄養 / AMPキナーゼ / 飢餓時のエピゲノム変化

研究実績の概要

AMPKは細胞内のATPの減少を増加に転じさせるように代謝のスイッチを切り換えるセンサーとして機能し、酵素、転写因子をリン酸化し制御する。JMJD1Aヒストン脱メチル化酵素がAMPKの基質としてリン酸化しうる知見を得たため、まずこれを検証することを行った。① in vitroの系では、AMPKリコンビナントタンパク質はJMJD1Aの30近いセリンスレオニンをリン酸化した。これは質量分析による解析であるがフォスタグを用いた検出系でもバンドのシフトが見られ、リン酸化が検証された。
② 一方、細胞の系では、検出系が困難となってしまっており再現が困難な状況に陥っている。そこで、ドミナントポジティブなAMPKをトランスフェクションすることによって検出するタンパク量を増やしてリン酸化を検出する試みを行っている。
③ リン酸化をみるのが困難なため、遺伝子発現でAMPKとの関連を検証する実験系を作った。細胞培地からグルコースを除去した培地で時間経過を追い、標的となり得る遺伝子を解析した。FGFなどが時間依存的に上昇することが再現よく見られた。JMJD1Aがノックダウンされた細胞ではこの上昇がみられず、JMJD1Aの下流にある標的遺伝子であることが予測される。ベージュ化脂肪細胞の分化でもFGFはJMJD1A依存性に誘導され、また、肝臓でのFGFの発現もJMJD1A依存性が見られており、絶食に伴うFGFの上昇がJMJD1Aを介したものである知見を得つつある。
培地からグルコースのみならず、ピルビン酸やグルタミンのようなTCA回路に入り得る養分を欠乏させるなどの検討も行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Histone demethylase JMJD1A coordinates acute and chronic adaptation to cold stress via thermogenic phospho-switch. (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Fujiwara Y, Takahashi H, Matsumura Y, Sawada T, Jiang S, Nakaki R, Uchida A, Nagao N, Naito M, Kajimura S, Kimura H, Osborne TF, Aburatani H, Kodama T, Inagaki T, Sakai J.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 ページ: 1566
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03868-8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] KDM3A coordinates actin dynamics with intraflagellar transport to regulate cilia stability. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yeyati PL, Schiller R, Mali G, Kasioulis I, Kawamura A, Adams IR, Playfoot C, Gilbert N, van Heyningen V, Wills J, von Kriegsheim A, Finch A, Sakai J, Schofield CJ, Jackson IJ, Mill P.
  • 雑誌名: J Cell Biol. 巻: 216 ページ: 999-1013
  • DOI: 10.1083/jcb.201607032
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Degradation of human Lipin-1 by BTRC E3 ubiquitin ligase. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto K, Hayase A, Kumagai F, Kawai M, Okuno H, Hino N, Okada Y, Kawamura T, Tanaka T, Hamakubo T, Sakai J, Kodama T, Tachibana K, Doi T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 488(1) ページ: 159-164
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.04.159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional and epigenetic control of brown and beige adipose cell fate and function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inagaki T, Sakai J, Kajimura S.
  • 雑誌名: Nat Rev Mol Cell Biol. 巻: 18 ページ: 527
  • DOI: 10.1038/nrm.2017.72.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of histone demethylase KDM3A-dependent AP-1 transactivity on hepatotumorigenesis induced by PI3K activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuka T, Tateishi K, Kudo Y, Yamamoto K, Nakagawa H, Fujiwara H, Takahashi R, Miyabayashi K, Asaoka Y, Tanaka Y, Ijichi H, Hirata Y, Otsuka M, Kato M, Sakai J, Tachibana M, Aburatani H, Shinkai Y, Koike K.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 ページ: 6262-6271
  • DOI: 10.1038/onc.2017.222.
  • 査読あり
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素による脂肪細胞の熱産生機構と糖代謝制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 酒井寿郎
  • 学会等名: 第52回糖尿病学の進歩
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素のリン酸化と脱メチル化による白色脂肪細胞の褐色化機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 酒井寿郎
  • 学会等名: 第11回エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] エピゲノムを介した白色脂肪細胞分化の制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村欣宏, 仲木竜, 稲垣毅, 油谷浩幸, 酒井寿郎
  • 学会等名: 第35回内分泌学代謝学サマーセミナー
• [学会発表] 脂肪細胞を特徴づける代謝によるエピゲノム制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松村欣宏, Eko Fuji Ariyanto, 曽我朋義, 酒井寿郎
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 寒冷刺激による翻訳後修飾とエピゲノム変化による脂肪細胞のベージュ化機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 酒井寿郎, 阿部陽平, 藤原庸右, 高橋宙大, 児玉龍彦, 油谷浩幸, 松村欣宏, 稲垣毅
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [備考] 東京大学先端科学技術研究センター酒井研究室/原著論文
  • URL: http://www.mm.rcast.u-tokyo.ac.jp/publications/pubs.html