神経細胞が細胞死を免れる機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K14567
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 仲嶋 一範 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (90280734)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 神経科学 / 脳・神経 / 発生・分化 / 細胞死

研究実績の概要

大脳半球を培養する際、髄膜を外してから培養すると大量の神経細胞死が起こることを見出した。そこで、髄膜存在下では神経細胞が死を免れることができるメカニズムを見出すことを目指した。まず、この培養大脳半球の内部で何が起こっているのかを正確に把握するため、培養した大脳半球の固定切片を各種マーカー等で染色した結果、神経細胞に加えて放射状グリアの形態にも異常が生じていることを見出した。髄膜に由来する細胞死抑制因子が存在している可能性が想定されたため、髄膜と髄膜なしの大脳半球を共培養する実験等によって検討した。その結果、意外なことに髄膜がなくても、共培養する脳の数を多くすれば細胞死は完全に阻害できることを見出した。すなわち、脳実質に由来する極めて効果的な細胞死抑制因子が存在する可能性が高いと考えられた。そこで次に、その因子のおよその分子サイズを見出すため、様々なカットオフ値を持つ半透膜で髄膜なしの大脳半球を包んで、別の複数の髄膜なしの大脳半球と共培養を行い、細胞死レスキュー効果への影響を調べた。その結果、小さなカットオフ値を有する半透膜も通過し得る因子であることが示された。以上の結果から、この脳内在性の神経細胞死抑制因子は、低分子量の因子であると考えられた。
また、発生期大脳皮質の神経細胞が虚血（低酸素）を経験すると、それが一過的であったとしても、後に細胞死や細胞移動障害等が生じ、生後発達後に認知機能障害を生じることを見出した。その障害は、一過的に少し低体温にすることで予防できることもわかった。そこで、マイクロアレイやパスウェイ解析により、細胞死等に関連する分子やシグナル経路の検討を行った。

研究成果

• [国際共同研究] ベイラー医科大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ベイラー医科大学
• [雑誌論文] Association of impaired neuronal migration with cognitive deficits in extremely preterm infants. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kubo, K. Deguchi, T. Nagai, Y. Ito, K. Yoshida, T. Endo, S. Benner, W.Shan, A. Kitazawa, M. Aramaki, K. Ishii, M. Shin, Y. Matsunaga, K. Hayashi, M. Kakeyama, C. Tohyama, K.F. Tanaka, K. Tanaka, S. Takashima, M. Nakayama, M. Itoh, Y. Hirata, B. Antalffy, D.D. Armstrong, K. Yamada, K. Inoue, Kazunori Nakajima
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Novel ALS/FTD model mice expressed cytoplasmic FUS in a toxic gain-of-function manner (2017)
  • 著者名/発表者名: Gen Shiihashi, Daisuke Ito, Yuki Kobayashi, Shigeyoshi Itohara, Kanehiro Hayashi, Kazunori Nakajima, Shintaro Otsuka, Michisuke Yuzaki, and Norihiro Suzuki
  • 学会等名: The 13th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases
  • 発表場所: Vienna (Austria)
  • 年月日: 2017-03-29 – 2017-04-02
  • 国際学会
• [学会発表] 超早産児脳障害のモデルマウス脳における組織構築の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久保健一郎、出口貴美子、北澤彩子、石井一裕、シン ミンギョン、高嶋幸男、中山雅弘、伊藤雅之、井上健、仲嶋一範
  • 学会等名: 第122回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 長崎大学坂本キャンパス（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-28 – 2017-03-30
• [学会発表] Neuronal layer formation during development of the cerebral cortex (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Nakajima
  • 学会等名: NUS-KEIO JOINT SCIENTIFIC SYMPOSIUM “Frontiers of Translational Medicine -From Cradle to Ageing”
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2017-01-10 – 2017-01-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Why does cognitive impairment frequently develop later in extremely preterm infants? (2016)
  • 著者名/発表者名: Ken-ichiro Kubo, Kimiko Deguchi, Taku Nagai, Wei Shan, Ayako Kitazawa, Michihiko Aramaki, Kazuhiro Ishii, Shin Minkyung, Sachio Takashima, Masahiro Nakayama, Masayuki Itoh, Barbara Antalffy, Dawna D. Armstrong, Kiyofumi Yamada, Ken Inoue, and Kazunori Nakajima
  • 学会等名: Cell Symposia: Big Questions in Neuroscience
  • 発表場所: San Diego(U.S.A.)
  • 年月日: 2016-11-10 – 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] 環境要因としての虚血ストレスが大脳皮質の発達に与える影響（Effects of ischemic stress on cerebral cortical development） (2016)
  • 著者名/発表者名: 久保健一郎、出口貴美子、井澤栄一、井上健、仲嶋一範
  • 学会等名: フォーラム2016：衛生薬学・環境トキシコロジー,シンポジウム：“生体防御・ストレス応答研究の新展開”
  • 発表場所: 昭和大学旗の台キャンパス（東京都品川区）
  • 年月日: 2016-09-11 – 2016-09-11
  • 招待講演
• [学会発表] 大脳皮質の形成機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲嶋一範
  • 学会等名: 九州大学医学部組織学特論
  • 発表場所: 九州大学病院キャンパス基礎研究B棟（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-07-08 – 2016-07-08
  • 招待講演
• [学会発表] 環境因子が大脳皮質の発生・発達過程に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲嶋一範
  • 学会等名: 九州大学精神科・特別セミナー
  • 発表場所: 九州大学病院ウェストウィング棟（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2016-07-07 – 2016-07-07
  • 招待講演
• [学会発表] 大脳皮質層構造の形成機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲嶋一範
  • 学会等名: 京都大学医学部解剖学特別講義
  • 発表場所: 京都大学医学部総合解剖センター（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-28 – 2016-06-28
  • 招待講演
• [学会発表] 大脳皮質構築のメカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 仲嶋一範
  • 学会等名: 京都大学大学院医学研究科セミナー
  • 発表場所: 京都大学医学部A棟（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-28 – 2016-06-28
  • 招待講演