研究課題
大脳皮質、特に高次機能を司る前頭前皮質に強く発現するAUTS2は、様々な精神疾患と関連する遺伝子であるが、生理機能は不明であった。我々は最近、AUTS2蛋白質がアクチン細胞骨格を制御し、神経細胞移動と神経突起身長に関与することを明らかにした(Cell Reports 2014)。本研究では、さらなるAUTS2の神経発生における役割を明らかにし、その異常によっていかにして精神疾患が惹起されるのかを解明する。さらに、この遺伝子が進化の過程でどのように変異し、ヒトの脳進化にどのように関与してきたのかを明らかにする予定であった。まず我々は、ノックアウトマウスの海馬初代培養細胞実験、およびゴルジ染色によって、AUTS2がシナプス形成にも関与していることを見出した。さらに、そのノックアウト個体での行動解析から、AUTS2が脳の高次機能に必要とされることを見出した。AUTS2は1MB以上にもわたる長大な遺伝子である。我々はそれを150kbくらいのBACゲノムに分割して、BAC-LacZトランスジェニックマウスを順次作成しようとした。先行論文から、転写開始点のすぐ上流に大脳皮質、特に前頭前野領域のエンハンサーがあると推測されていたのだが、その領域を含むBACゲノムを含むTgマウスを作成したところ、そのような活性は認められなかった。つまり、その領域にはエンハンサーが存在しないということがわかった。そのため、現在はその前後のゲノム領域について新たなBAC-LacZ-Tgマウスを作成しているところである。今後、前頭前皮質でのエンハンサーを確定することができたら、それをヒト型、ネアンデルタール型ゲノムに置き換えたTgを作成し、マウス脳でその活性領域の広さについて比較する予定である。かように、ATUS2の生理および病理機能のさらなる解明については当初の目的をほぼ達成できたが、AUTS2と脳進化については期間内にアプローチすることができなかった。今後もこの研究を続けていきたい。
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