筋萎縮性側索硬化症のミトコンドリア病態と治療薬開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K14574
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 福永 浩司 東北大学, 薬学研究科, 教授 (90136721)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: Sigma-1R / 筋萎縮側索硬化症 / 脳・神経

研究実績の概要

家族性筋萎縮側索硬化症 (ALS)は SOD1、TDP-43、FUS 等の遺伝子変異を伴い，運動神経が変性脱落する疾患である。ミトコンドリア障害が神経・筋変性の引き金となるが，家族性ALS の原因遺伝子変異がどのようにしてミトコンドリア障害を引き起こすのか不明である。28年度はSigma-1受容体（R）（E102Q）変異体がミトコンドリア障害を惹起するメカニズムを培養細胞系で明らかにした。Sigma-1R変異体はミトコンドリアATP産生を障害し，プロテオソーム活性を低下させることで神経細胞死を誘発した。29年度は脳組織からの抽出物したオルガネラを蔗糖密度勾配遠心法で分画して，脳内プロテオソーム活性測定系を確立した。脳組織におけるミトコンドリアコンプレックス活性を測定する実験系を確立した。さらに，ミトコンドリア障害に伴う酸化ストレスを脳組織で測定する系を確立した。現在，Sigma-1R 欠損マウスおよび Sigma-1R遺伝子改変マウスを作成中であり，脊髄運動神経および中枢神経でのミトコンドリア障害を解析する予定である。また、これまで培養細胞を用いて，Sigma-1R（E102Q）変異体ミトコンドリア障害はピルビン酸，アミノレブリン酸，Sigma-1Rアゴニストで修復できることを明らかにした。今後はALSのモデルであるSOD1 変異マウスとSigma-1R遺伝子改変マウスを掛け合わせることにより，若年発症で重篤な ALS モデル動物を作成する。重篤な ALS モデル動物において，ミトコンドリア障害の機序を解明し，ミトコンドリア治療薬（ピルビン酸、アミノレブリン酸、Sigma-1Rアゴニスト）の効果を動物モデルで検証する。

研究成果

• [雑誌論文] Acute Treatment with T-Type Calcium Channel Enhancer SAK3 Reduces Cognitive Impairments Caused by Methimazole-Induced Hypothyroidism Via Activation of Cholinergic Signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Husain N, Yabuki Y, Shinoda Y, Fukunaga K
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 101 ページ: 309-321
  • DOI: 10.1159/000488083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced CaM kinase II and CaM Kinase IV activities underlie cognitive deficits in NCKX2 heterozygous mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Kita S, Yabuki Y, Inagaki R, Izumi H, Sasaki Y, Tagashira H, Horie K, Takeda J, Iwamoto T, Fukunaga K
  • 雑誌名: Mol Neurobiol 巻: 55 ページ: 3889-3900
  • DOI: 10.1007/s12035-017-0596-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of the KATP channel Kir6.2 by memantine represents a novel mechanism relevant to Alzheimer's disease therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Ishizuka T, Yabuki Y, Shioda N, Sasaki Y, Tagashira H, Yawo H, Yeh JZ, Sakagami H, Narahashi T, Fukunaga K
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: 23 ページ: 211-221
  • DOI: 10.1038/mp.2016.187
  • 査読あり
• [雑誌論文] The T-type calcium channel enhancer SAK3 inhibits neuronal death following transient brain ischemia via nicotinic acetylcholine receptor stimulation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Y, Jing X, Fukunaga K
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 巻: 108 ページ: 272-281
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2017.04.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel spiroimidazopyridine derivative SAK3 improves methimazole-induced cognitive deficits in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Noreen H, Yabuki Y, Fukunaga K
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 巻: 108 ページ: 91-99
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2017.03.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endocytosis following dopamine D2 receptor activation is critical for neuronal activity and dendritic spine formation via Rabex-5/PDGFRβ signaling in striatopallidal medium spiny neurons. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shioda N, Yabuki Y, Wang Y, Uchigashima M, Hikida T, Sasaoka T, Mori H, Watanabe M, Sasahara M, Fukunaga K
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: 22 ページ: 1205-1222
  • DOI: 10.1038/mp.2016.200
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulation of the Sigma-1 Receptor and the Effects on Neurogenesis and Depressive Behaviors in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K and Moriguchi S
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 964 ページ: 201-211
  • DOI: 10.1007/978-3-319-50174-1_14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined l-citrulline and glutathione administration prevents neuronal cell death following transient brain ischemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuo K, Yabuki Y, Fukunaga K
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1663 ページ: 123-131
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2017.03.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological properties of SAK3, a novel T-type voltage-gated Ca2+ channel enhancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Y, Matsuo K, Izumi H, Haga H, Yoshida T, Wakamori M, Kakei A, Sakimura K, Fukuda T, Fukunaga K
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 117 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2017.01.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined Memantine and Donepezil Treatment Improves Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia-Like Behaviors in Olfactory Bulbectomized Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Y, Matsuo K, Hirano K, Shinoda Y, Moriguchi S, Fukunaga K
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 99 ページ: 160-171
  • DOI: 10.1159/000452839
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sigma-1受容体の生理機能と筋萎縮性側索硬化症との関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 福永 浩司、篠田 康晴
  • 雑誌名: 生化学 巻: 89 ページ: 106-110
  • DOI: 10.14952/seikagaku.2017.890106
• [学会発表] Arachidonic acid treatment aggravates alpha-Synuclein aggregation in vitro and in situ (2018)
  • 著者名/発表者名: ○Kohji Fukunaga, Yasushi Yabuki, Kazuya Matsuo, Yasuharu Shinoda
  • 学会等名: AD/PD 2018
• [学会発表] Arachidonic acid treatment aggravates alpha-Synuclein aggregation in vitro and in situ (2018)
  • 著者名/発表者名: ○Yasuharu Shinoda, An Cheng, Tetsunori Yamamoto, Yasushi Kawata, Kohji Fukunaga
  • 学会等名: AD/PD 2018
• [学会発表] FABP3 deficiency impairs fear extinction memory (2017)
  • 著者名/発表者名: ○Yasushi Yabuki, Ibuki Takahata, Kazuya Mastuo, Yuji Owada, Kohji Fukunaga
  • 学会等名: Neuroscience 2017
• [学会発表] Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in rat brain prenatally exposed to valproic acid (2017)
  • 著者名/発表者名: ○Kazuya Matsuo, Yasushi Yabuki, and Kohji Fukunaga
  • 学会等名: Neuroscience 2017
• [学会発表] Discovery of a novel intracellular dopamine D2 receptor function (2017)
  • 著者名/発表者名: ○Kohji Fukunaga, Norifumi Shioda
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会