がん免疫逃避関連分子を標的とした新規がん治療法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K14629
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 渋谷 和子 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00302406)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 免疫学 / 腫瘍免疫 / 免疫系受容体 / ヒト化マウス

研究実績の概要

これまでに、私たちはマウスモデルを用いて免疫細胞上に発現する活性化受容体DNAM-1が、腫瘍に高発現する膜型CD155に結合して腫瘍を排除することを明らかにした。一方、最近私たちは、ヒトにはマウスに存在しないバリアントの可溶型CD155 (sCD155)が存在しており、これがヒトの腫瘍から分泌されていることを観察した。しかし、sCD155ががんの病態においてどのように機能しているかは不明であった。
まず、私たちはがん患者と健常人の血清中sCD155の値を比較検討した。その結果、がん患者血清中のsCD155の値は健常人に比較して有意に高値であった(p<0.0001)。また、ステージ1, 2の初期胃がん患者に対してステージ3, 4の進行性胃がん患者では血清中のsCD155が有意に上昇していた(p<0.001)。このことから、血清中sCD155値ががんの病態を反映する可能性が考えられた。
次に、私たちはマウスCD155の細胞外領域にFLAGを付加することで人工的にマウスsCD155を作製した。さらに、マウスsCD155を産生する腫瘍株を樹立し、同系マウスに移入して、血清中のマウスsCD155値と腫瘍径を測定した。その結果、血清中のマウスsCD155値と腫瘍径に正の相関を認めた。このことから、マウス腫瘍モデルにおいて、担がんマウスの血清中sCD155が腫瘍の大きさを示す指標となることが示された。
さらに、私たちはヒト化マウスにヒト腫瘍株であるHela細胞を移入して、血清中のsCD155値と腫瘍径を経時的に測定した。その結果、血清中のsCD155値と腫瘍径に正の相関を認め、ヒトの腫瘍から産生される内因性sCD155においても、血清中のsCD155値が腫瘍の大きさを示す指標となることが示された。
以上の結果より、がん患者血清中のsCD155値ががんの病態を反映するマーカーとなる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Improved protocol for the isolation of naive follicular dendritic cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Honda SI, Shibuya A, Shibuya K.
  • 雑誌名: Mol Immunol 巻: 78 ページ: 140-145
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2016.09.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of murine invariant NKT cells promotes susceptibility to candidiasis by IL-10-induced modulation of phagocyte antifungal activity (2016)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi N, Kikuchi N, Morishima Y, Matsuyama M, Sakurai H, Shibuya A, Shibuya K, Taniguchi M, Ishii Y.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 46 ページ: 1691-1703
  • DOI: 10.1002/eji.201545987
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Soluble DNAM-1, as a predictive biomarker for acute graft-versus-host disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanaya M, Shibuya K, Hirochika R, Kanemoto M, Ohashi K, Okada M, Wagatsuma Y, Cho Y, Kojima H, Teshima T, Imamura M, Sakamaki H, Shibuya A.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 ページ: e0154173
  • DOI: 10.1371/journal.pone. 0154173
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Marginal zone B cells exacerbate endotoxic shock via interleukin-6 secretion induced by Fcα/μR-coupled TLR4 signalling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Sato K, Totsuka N, Fujiyama S, Fujimoto M, Miyake K, Nakahashi-Oda C, Tahara-Hanaoka S, Shibuya K, Shibuya A.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 ページ: 11498
  • DOI: 10.1038/ncomms11498
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased soluble CD155 in the serum of cancer patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: 5.Iguchi-Manaka A, Okumura G, Kojima H, Cho Y, Hirochika R, Bando H, Sato T, Yoshikawa H, Hara H, Shibuya A, Shibuya K
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 ページ: e0152982
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0152982
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Involvement of DNAM-1 (CD226) expressed on small peritoneal macrophages in antigen presentation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Vo AV, Takenaka E, Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya A, Shibuya K.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Development of molecular targeted therapy for human acute GVHD in humanized mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Okumura G, Abe F, Ito M, Shibuya A, Shibuya K
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] ヒト化マウスを用いた抗ヒトDNAM-1抗体によるヒト急性GVHDの治療法開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渋谷和子、阿部史枝、伊藤守、渋谷彰
  • 学会等名: 第8回血液疾患免疫療法学会学術集会
  • 発表場所: 北海道大学（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-09-03 – 2016-09-03
• [学会発表] 筑波大学における臨地実習前OSCEの開発に向けた取組 (2016)
  • 著者名/発表者名: 會田雄一、山内一由、上妻行則、渋谷和子、上杉憲子、中川嘉、吉田文代、山下年晴、小池朗、二宮治彦
  • 学会等名: 第11回日本臨床検査学教育学会学術大会
  • 発表場所: 神戸常盤大学（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-09-01 – 2016-09-01
• [学会発表] Apoptotic epithelial cells control the abundance of regulatory T cells at barrier surfaces. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakahashi-Oda C, Udayanga K. G. S, Nakamura Y, Nakazawa Y, Totsuka N, Miki H, Iino S, Tahara-Hanaoka S, Honda S, Shibuya K, Shibuya A
  • 学会等名: International Congress of Immunology 2016
  • 発表場所: Melbourne (Australia)
  • 年月日: 2016-08-22 – 2016-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] CD155 (PVR/Necl5) mediates a costimulatory signal in CD4+ T cells and regulates allergic inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita-Kanemaru Y, Bernhardt G, Shibuya A, Shibuya K.
  • 学会等名: International Congress of Immunology 2016
  • 発表場所: Melbourne (Australia)
  • 年月日: 2016-08-22 – 2016-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] “今後の基礎医学教育のあり方”に関するアンケート調査 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岸美紀子、井内康輝、坂井建雄、高桑雄一、堤寛、柳澤輝行、鯉淵典之、渋谷和子、中島昭、熊ノ郷淳
  • 学会等名: 第48回日本医学教育学会大会
  • 発表場所: 大阪市立大学（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2016-07-29 – 2016-07-30
• [産業財産権] 抗ヒトＤＮＡＭ－１モノクローナル抗体及びその使用 (2016)
  • 発明者名: 渋谷彰、渋谷和子、阿部史枝、広近玲、奥村元紀
  • 権利者名: 渋谷彰、渋谷和子、阿部史枝、広近玲、奥村元紀
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2016-84170
  • 出願年月日: 2016-04-20