|
核酸医薬の臨床応用には、安全かつ効率的なDDS(Drug Delivery System)の開発が必須である。脂質ナノ粒子(LNP; Lipid nanoparticle)は、LDLレセプター(LDLR)を介したエンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれ、内包した薬物や機能分子を運搬する。高脂血症の治療剤として注目されている抗PCSK9抗体はPCSK9の機能を阻害して細胞表面LDLRの過剰発現およびコレステロールの細胞内取り込みを促進する。本研究ではこの両者を結びつけ、PCSK9の機能を抑制しすることで、細胞表面LDLRの過剰発現を介してLNPの効率的な取り込みを促進させる」という独自の発想のもと、我々が特定した強力な細胞死誘導性がん抑制miRNAのmiR-634単独、あるいは既存抗がん薬(CDDPなど)とのコンビネーション（合剤化）を内包させたLNPを用いて、安全かつ効率的なDDSの開発を目的に研究を実施した。LNPは国内製薬会社より提供を受けてこれを利用した。平成29年度は、miR-634内包LNPはリポフェクタミン内包時と同レベルでがん細胞死誘導効果が示された。平成29年度は、LDLRおよびPCSK9を発現する胃癌細胞株（NUGC4細胞）において、１）LDLRをノックダウンするこにより、LNPの取り込み効率が減少すること、２）逆にPCSK9をノックダウンすることにより、LDLRの発現増加を伴い、LNPの取り込み効率が有意に亢進することを確認した。また、BxPC3細胞を用いた膵臓癌担がんマウスへ癌抑制性miR-634を内包したLNP製剤を静注投与することにより、有意な抗腫瘍効果が認められ、miR内包LNP製剤は癌治療剤として有用である可能性が示された。
|
