アルツハイマー病脳病巣に関連するmiRNAエディティングの証明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K14649
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 桑野 良三 新潟大学, 脳研究所, フェロー (20111734)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: マイクロRNA / アルツハイマー病 / ヒト脳組織 / 神経系培養細胞 / 遺伝子発現

研究実績の概要

認知症の大多数を占める孤発性アルツハイマー病(AD)は、70歳前後の高齢になって発症する。原因遺伝子の変異による若年発症の家族性ADでも40～50歳までは発症しない。ADの最大のリスクは個人ゲノムをベースに加齢と考えられるが、両親から受け継いだ体細胞ゲノム配列情報は、基本的には一生涯不変である。普通に機能していた脳が、ある時点から段階的かつ不可逆的に機能喪失する脳組織の病気がADである。発症者と未発症者のゲノム解析で多くのリスク遺伝子が同定されたが、単独のリスク遺伝子でADを説明できない。複数の遺伝子の相互作用やノンコーディングRNAの機能が発症に関わっていると推測される。
脳の部位別に機能分化した多種多彩の神経細胞が脱落・変性する機構を解析する手段として、分子レベルのエピジェネティクス効果に注目してノンコーディングRNAを解析した。剖検時に神経病理学的検査を行って、アミロイド斑と神経原繊維変化の程度（Braak stage）を評価した。H28年度は、同一人の死亡２週間以内に採取された血清および脳組織の全マイクロRNAの量的変動を次世代シークエンサーによって解析した。その結果、 miR-503_3PマイクロRNAは、ADの進行に関連して血清中で減少し、脳では増加することを見出した。マイクロRNAは複数のmRNAと部分相補的に結合してmRNAの安定性と遺伝子発現制御に関わっている。miR-503_3PのターゲットmRNAの制御を調べるために、相補的な結合に重要なマイクロRNA塩基配列の２番目～８番目のseed配列に変異を入れて神経系培養細胞SH-SY5Yに導入し、野生型と変異型のマイクロRNAによるmRNA発現の変化を観察した。両者に有意差が見られたので、エピジェネティクス効果とAD発症との関連について今後の興味深い課題といえる。

研究成果

• [雑誌論文] Japanese and North American Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative studies: Harmonization for international trials. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwatsubo T, Iwata A, Suzuki K, Ihara R, Arai H, Ishii K, Senda M, Ito K, Ikeuchi T, Kuwano R, Matsuda H; Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, Sun CK, Beckett LA, Petersen RC, Weiner MW, Aisen PS, Donohue MC; Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative
  • 雑誌名: Alzheimers Dement 巻: S1552-5260 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.jalz.2018.03.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transethnic genome-wide scan identifies novel Alzheimer's disease loci. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jun GR et al
  • 雑誌名: Alzheimers Dement 巻: 13 ページ: 727-738
  • DOI: 10.1016/j.jalz.2016.12.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-Wide Target Analyses of Otx2 Homeoprotein in Postnatal Cortex. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakai A, Nakato R, Ling Y, Hou X, Hara N, Iijima T, Yanagawa Y, Kuwano R, Okuda S, Shirahige K, Sugiyama S
  • 雑誌名: Front Neurosci. 巻: 11 ページ: 1-15
  • DOI: 10.3389/fnins.2017.00307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum microRNA miR-501-3p as a potential biomarker related to the progression of Alzheimer's disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara N, Kikuchi M, Miyashita A, Hatsuta H, Saito Y, Kasuga K, Murayama S, Ikeuchi T, Kuwano R.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 5 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1186/s40478-017-0414-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sample Size Estimation for Alzheimer's Disease Trials from Japanese ADNI Serial Magnetic Resonance Imaging (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujishima M, Kawaguchi A, Maikusa N, Kuwano R, Iwatsubo T, Matsuda H; Japanese Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI); Japanese Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (J-ADNI)
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 56 ページ: 75-88
  • DOI: 10.3233/JAD-160621
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Identification of serum microRNA as a potential biomarker related the progression of Alzheimer's disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara N, Kikuchi M, Miyashita A, Hatsuta H, Saito Y, Kasuga K, Murayama S, Ikeuchi T, Kuwano R.
  • 学会等名: AAIC(Alzheimer Association International Conference)
  • 国際学会
• [学会発表] ダウン症者早期アルツハイマー病の治療法を考える (2017)
  • 著者名/発表者名: 桑野良三
  • 学会等名: 第59回日本小児神経科学会
  • 招待講演
• [学会発表] ダウン症とアルツハイマー病に共通する問題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 桑野良三
  • 学会等名: 日本発達障害学会第52回研究大会
• [学会発表] 遺伝子レベルから見た高齢期ダウン症者の特徴と治療に向けて (2017)
  • 著者名/発表者名: 桑野良三
  • 学会等名: 第１回成人期ダウン症研究会
  • 招待講演