大規模シーケンスを用いたApoE4とX11Lによるアルツハイマー病発症機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K14690
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鈴木 利治 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (80179233)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / アポリポタンパク質 / 遺伝子発現制御

研究実績の概要

アルツハイマー病（AD）の発症危険因子として、アポリポプロテインE4（ApoE4）が知られているが、ApoE4が寄与するAD発症機構は明らかではない。近年の研究から、ApoE4による遺伝子発現制御の存在が明らかとなり、AD患者においてその制御変化が認められ、その制御因子としてAPP結合因子として我々が同定したX11Lが見出された。本研究では、マウス脳においてApoE4及びX11Lが制御する遺伝子を明らかにすると共に、その制御機構のAD発症への寄与を解明することを目的とした。昨年度までに、遺伝子改変マウスを用いた網羅的遺伝子発現解析を終了し、AD発症に寄与すると考えられる遺伝子の同定を行った。本年度は、まず、その発現変化遺伝子群の発現制御に関わる共通性を見出す検討作業を行った。各遺伝子の転写開始点から100塩基下流及び1,000塩基上流の遺伝子配列に共通して見出されるモチーフを検討したところ、核内受容体として知られるFarnesoid X receptor（FXR）結合モチーフが有意に存在していることが分かった。FXRは肝臓に特異的に発現することが知られる因子であるが、マウス脳を用いたmRNA-seqの結果及び公知遺伝子発現解析データベースの結果から、脳においても発現していることが見出された。そこで、FXRのクローニングを行い、マウスES細胞由来神経細胞に発現させる系を構築した。その局在を検証したところ、通常の培養環境下において主に核内に局在するが、細胞質に局在を示す細胞も存在した。このことは、FXRの局在を制御する分子機構が同細胞に存在することを示唆した。また、ApoE及びX11Lを発現する系を構築していたところ、X11LがApoEの発現を制御しうる現象を見出した。現在、同系を用いて新たなAD発症分子機構の解明に取り組んだ。

研究成果

• [国際共同研究] Yale University Medical School/Mount Sinai School of Medicine(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Yale University Medical School/Mount Sinai School of Medicine
• [国際共同研究] ManRos Therapeutics(France)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: ManRos Therapeutics
• [雑誌論文] Induction of amyloid-β42 production by fipronil and other pyrazole insecticides. (2018)
  • 著者名/発表者名: Cam M, （10名略), Omori C, Yamamoto K, Hata S, Suzuki T, Karg F, Gizzi P, Erakovic-Haber V, Mihaljevic VB, Tavcar B, Portelius E, Pannee J, Blennow K, Zetterberg H, Garbis SD, Gerber H, Fraering J, Fraering PC, Meijer L.
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 62 ページ: 1663-1681
  • DOI: 10.3233/JAD-170875.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylation of KLC1 modifies interaction with JIP1 and abolishes the enhanced fast velocity of APP transport by kinesin-1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Chiba K, Chien K-Y, Sobu Y, Hata S, Shun Kato, Tadashi Nakaya, Okada Y, Nairn AC, Kinjyo M, Taru H, Wang R, Suzuki T.
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 28 ページ: 3857-3869
  • DOI: 10.1091/mbc.E17-05-0303
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphorylation of multiple sites within an acidic region of Alcadein α is required for kinesin-1 association and Golgi exit of Alcadein α cargo (2017)
  • 著者名/発表者名: Sobu Y, Furukori K, Chiba K, Nairn AC, Kinjyo M, Hata S, Suzuki T.
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: 28 ページ: 3844-3856
  • DOI: 10.1091/mbc.E17-05-0301
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Facilitation of brain mitochondrial activity by 5-aminolevulinic acid in a mouse model of Alzheimer's disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Omori C, Motodate R, Shiraki Y, Chiba K, Sobu Y, Kimura A, Nakaya T, Kondo H, Kurumiya S, Tanaka T, Yamamoto K, Nakajima M, Suzuki T, Hata S.
  • 雑誌名: Nutritional Neuroscience 巻: 20 ページ: 538-546
  • DOI: 10.1080/1028415X.2016.1199114.
  • 査読あり
• [学会発表] Enhanced fast velocity of APP transport by kinesin-1 is regulated by KLC1 phosphorylation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Chiba K, Sobu Y, Chien K-Y, Wang R, Nairn AC, Kinjo M, Hata S, Suzuki T.
  • 学会等名: ASCB/EMBO 2017 meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphorylation of multiple sites of Alcadein alpha is required for kinesin-1 association and Golgi exit of Alcadein α (2017)
  • 著者名/発表者名: Sobu Y, Nairn AC, Kinjo M, Hata S, Suzuki T.
  • 学会等名: ASCB/EMBO 2017 meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A novel biomarker p3-Alcα, peptides produced by γ-secretase cleavage, altered in Alzheimer’s patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Omori C., Waragai M., Suzuki T., Yamamoto K.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Protective property of p3-Alcβ against a neurotoxicity induced by Aβ oligomer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saitoh H., Omori C., Kimura Y., Waragai M., Maeda M., Hata S., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of ApoE4-X11L Regulated Down Stream Genes Related to the Late-Onset AD (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyoda M. , Nakaya T. , Michikawa M. , Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Level of of p3-Alcβ peptides alter in CSF of Alzheimer’s patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Hata S., Kimura Y., Waragai M., Ikeuchi T., Martins R., Kimura N., Nishimura M., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation and function of APP as a cargo receptor of kinesin-1 in neuron. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T., Chiba K, Shiraki Y, Sobu Y, Hata S.
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference 2017
  • 国際学会
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/shinkei/index.html