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2017 年度 実績報告書

テイルアンカー蛋白質の生合成マシナリー破綻が導く蛋白凝集病発症の新機構

研究課題

研究課題/領域番号 16K14699
研究機関首都大学東京

研究代表者

川原 裕之  首都大学東京, 理工学研究科, 教授 (70291151)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2018-03-31
キーワードテイルアンカータンパク質 / シグナル配列 / ユビキチン / プロテアソーム / タンパク質分解 / BAG6複合体 / UBQLN4 / BUILDドメイン
研究実績の概要

テイルアンカータンパク質は、シグナル配列を持たない一群の1回膜貫通型タンパク質である。テイルアンカータンパク質ファミリーの機能は多岐にわたるが、中でも小胞輸送、小胞体関連タンパク質分解(ERAD)など生命機能に必須な役割の多くを担っていることが明らかにされてきた。我々のこれまでの研究から、テイルアンカータンパク質の生合成プロセスが破綻すると、BAG6複合体がこれを細胞質で捕獲し、ユビキチン依存的タンパク質分解系に輸送することを見出した。我々は本研究で、BAG6複合体を構成するサブユニット群の解析を進め、UBQLN4やUBXN1などの新規因子をBAG6複合体に見出し、その役割を解明した(Suzuki and Kawahara, EMBO Rep., 2016)。さらに、本研究でBAG6複合体の標的となる新しい膜タンパク質を同定し、細胞内膜タンパク質生合成の恒常性を維持する新システムの提案を行うことが出来た(Yamamoto et al., Sci. Rep., 2017)。一方、BAG6が基質を識別する分子機構についても解析を進め、我々がBUILDドメインと初めて定義した領域が、基質の疎水性領域を認識することを見出した。我々は、BUILDドメインが基質を認識する分子機構をアミノ酸レベルで解明することにも成功した(Tanaka et al., FEBS J., 2016)。最新の解析から、BAG6複合体を形成するサビユニット群が動的平衡の中にあること、種々のストレス存在下でこの平衡が変化し、BAG6複合体自体が極めてダイナミックな状態で機能しうることも明らかになりつつある。このように、我々の本研究により、テイルアンカータンパク質を中心とする膜タンパク質の恒常性維持にBAG6複合体が必須の機能を有すること、さらにBAG6複合体の制御に、これまで想定していたよりも遥かに精巧なシステムが存在することを解明出来た。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (5件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University of California, San Francisco(U.S.A.)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of California, San Francisco
  • [国際共同研究] University of Mancester(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      University of Mancester
  • [雑誌論文] ZFP36L2 is a cell cycle-regulated CCCH-protein necessary for DNA lesion-induced S-phase arrest.2018

    • 著者名/発表者名
      Noguchi, A., Adachi, S., Yokota, N., Hatta, T., Natsume, T., and Kawahara, H.
    • 雑誌名

      Biol. Open

      巻: 7 ページ: OA

    • DOI

      doi: 10.1242/bio.031575

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Deubiquitinases USP5 and USP13 are recruited to and regulate heat-induced stress granules by deubiquitinating activities.2018

    • 著者名/発表者名
      Xuan, X., Matsumoto, S., Endo, S., Fukushima, A., Kawahara, H., Saeki, Y., and Komada, M.
    • 雑誌名

      J. Cell Sci.

      巻: 131 ページ: in press

    • DOI

      doi: 10.1242/jcs.210856

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Novel phosphorelay-dependent control of ZFP36L1 protein during the cell cycle.2018

    • 著者名/発表者名
      Kondo, M., Noguchi, A., Matsuura, Y., Shimada, M., Yokota, N., Kawahara, H.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Comm.

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      doi. 10.1016/j.bbrc.2018.04.212

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Elimination of a signal-sequence uncleaved form of defective HLA protein through BAG6.2017

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, K., Hayashishita, M., Minami, S., Suzuki, K., Hagiwara, T., Noguchi, A., and Kawahara, H.
    • 雑誌名

      Sci. Rep.

      巻: 7 ページ: OA

    • DOI

      DOI:10.1038/s41598-017-14975-9

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 酸化ストレス存在下のBAG6複合体の役割2017

    • 著者名/発表者名
      横田直人、川原裕之
    • 学会等名
      第40回日本分子生物学会 第90回日本生化学会 生命科学系合同年会
  • [学会発表] ミスローカライズしたGPIアンカー型タンパク質の代謝におけるBAG6の機能解析2017

    • 著者名/発表者名
      大野靖枝、横田直人、川原 裕之
    • 学会等名
      第40回日本分子生物学会 第90回日本生化学会 生命科学系合同年会
  • [学会発表] BAG6依存的なRab-GTPase分解機構の解明2017

    • 著者名/発表者名
      高橋俊樹、川原 裕之
    • 学会等名
      第40回日本分子生物学会 第90回日本生化学会 生命科学系合同年会
  • [学会発表] ミトコンドリアタンパク質を標的とするBAG6新規機能の探索2017

    • 著者名/発表者名
      林下瑞希、川原 裕之
    • 学会等名
      第40回日本分子生物学会 第90回日本生化学会 生命科学系合同年会
  • [学会発表] UBQLN4の基質認識機構の解明2017

    • 著者名/発表者名
      鈴木勘司、鈴木理滋、川原裕之
    • 学会等名
      第40回日本分子生物学会 第90回日本生化学会 生命科学系合同年会
  • [備考] 首都大学東京 細胞生化学研究室ホームページ

    • URL

      http://www.biol.se.tmu.ac.jp/labo.asp?ID=celche

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公開日: 2018-12-17   更新日: 2022-06-16  

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