がんの微小環境に応答するポリマーの設計と診断・治療への応用

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15104
• 研究機関: 東京工業大学
• 研究代表者: 西山 伸宏 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 教授 (10372385)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ドラッグデリバリーシステム / 環境応答性高分子 / イメージング / 光線力学治療

研究実績の概要

本研究では、腫瘍内低pH環境でpH応答性基が脱離することにより親水性から疎水性に変化する新規ポリマーを開発し、がん特異的なドラッグデリバリーシステムに応答する研究を行っている。初年度となる当該年度においては、可逆的付加開裂連鎖移動（RAFT）重合を利用して重合度が96-99、Mw/Mnが1.09-1.17で、側鎖アミノ基のpH応答性基による修飾率が2.5-10%のpH応答性基を有するPoly(N-isopropylacrylamide)(PNIPAAm)誘導体を合成した。異なるpHで下溶臨界共溶温度(LCST)の変化を測定したところ、側鎖修飾率が2.5および5%の場合にpH7.4からpH6への変化により親水性から疎水性に変化することが確認され、目的としていたポリマーの合成に成功した。また、RAFT試薬由来のチオール基を利用してポリマーの末端に蛍光色素(Alexa Fluor)を導入する条件を確立した。本ポリマーは、培養がん細胞を用いた評価へと利用する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初計画に従って、新規メカニズムにより腫瘍内低pH環境に応答して親水性から疎水性に変化するPNIPAAm誘導体を合成することに成功した。予備試験では低pH環境に応用してポリマーの細胞内取り込み量が増大することも確認されており、当初計画を上回る進捗が得られている。

今後の研究の推進方策

蛍光色素を導入したPNIPAAm誘導体のがん細胞との相互作用をフローサイトメトリーや共焦点レーザー顕微鏡を用いて評価する。また、光増感剤を導入したPNIPAAm誘導体を合成し、光線力学治療(PDT)へと応用する。さらに、これらのPNIPAAm誘導体のin vivo機能評価を実施する。

研究成果

• [国際共同研究] 四川大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 四川大学
• [雑誌論文] Block copolymer-boron cluster conjugate for effective boron neutron capture therapy of solid tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: P. Mi, H. Yanagie, N. Dewi, H.-C. Yen, X. Liu, M. Suzuki, Y. Sakurai, K. Ono, H. Takahashi, H. Cabral, K. Kataoka, N. Nishiyama
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 254 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.03.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multilayered polyion complexes with dissolvable silica layer covered by controlling densities of cRGD-conjugated PEG chains for cancer-targeted siRNA delivery (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Naito, R, Azuma, H. Takemoto, M. Hori, N. Yoshinaga, S. Osawa, R. Kamegawa, H.J. Kim, T. Ishii, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
  • 雑誌名: J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 巻: 28 ページ: 1109-1123
  • DOI: 10.1080/09205063.2017.1301775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of the 2-nitrobenzenesulfonamide group as a chemical linker for enhanced extracellular stability and cytosolic cleavage in siRNA-conjugated polymer systems (2017)
  • 著者名/発表者名: C. H. Huang, H. Takemoto, T. Nomoto, K. Tomoda, M. Matsui, N. Nishiyama
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 12 ページ: 19-22
  • DOI: 10.1002/cmdc.201600488
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rapid cancer fluorescence imaging using a γ-glutamyltranspeptidase-specific probe for primary lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Hino, M. Kamiya, K. Kitano, K. Mizuno, S. Tanaka, N. Nishiyama, K. Kataoka, Y. Urano, J. Nakajima
  • 雑誌名: Transl Oncol. 巻: 9 ページ: 203-210
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2016.03.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Artificial control of gene silencing activity based on siRNA conjugation with polymeric molecule having coil-globule transition behavior (2016)
  • 著者名/発表者名: N. F. Che Harun, H. Takemoto, T. Nomoto, K. Tomoda, M. Matsui, N. Nishiyama
  • 雑誌名: Bioconjugate Chem. 巻: 27 ページ: 1961-1964
  • DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.6b00322
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A pH-activatable nanoparticle with signal-amplification capabilities for non-invasive imaging of tumour malignancy. (2016)
  • 著者名/発表者名: P. Mi, D. Kokuryo, H. Cabral, H. Wu, Y. Terada, T. Saga, I. Aoki, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • 雑誌名: Nature Nanotech. 巻: 11 ページ: 724-730
  • DOI: 10.1038/nnano.2016.72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nanomedicines eradicating cancer stem-like cells in vivo by pH-triggered intracellular cooperative action of loaded drugs (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Kinoh, Y. Miura, T. Chida, X. Liu, K. Mizuno, S. Fukushima, Y. Morodomi, N. Nishiyama, H. Cabral, K. Kataoka
  • 雑誌名: ACS Nano 巻: 10 ページ: 5643-5655
  • DOI: 10.1021/acsnano.6b00900
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced efficacy against cervical carcinomas through polymeric micelles physically incorporating the proteasome inhibitor MG132 (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Matsumoto, Y. Miyamoto, H. Cabral, Y. Matsumoto, K. Nagasaka, S. Nakagawa, D. Maeda, T. Yano, K. Oda, K. Kawana, N. Nishiyama, K. Kataoka, T. Fujii
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 ページ: 773-781
  • DOI: 10.1111/cas.12926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of polymeric micelles for targeting intractable cancers (2016)
  • 著者名/発表者名: N. Nishiyama, Y. Matsumura, K. Kataoka
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 ページ: 867-874
  • DOI: 10.1111/cas.12960
  • 査読あり
• [学会発表] Development of smart nanomachines for cancer imaging and minimally invasive treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: N. Nishiyama
  • 学会等名: 11th Annual Symposium on Nanobiotechnology 2017
  • 発表場所: Kawasaki City Industrial Promotion Hall, Kawasaki City
  • 年月日: 2017-02-28 – 2017-02-28
  • 国際学会
• [学会発表] Development of polymer-based nanodevices for innovative medicine (2017)
  • 著者名/発表者名: N. Nishiyama
  • 学会等名: Snowbird Symposium for Dr. Kopecek
  • 発表場所: Snowbird, Utah, U.S.A.
  • 年月日: 2017-02-17 – 2017-02-17
  • 国際学会
• [学会発表] Development of smart polymers and nanodevices for innovative medicine (2017)
  • 著者名/発表者名: N. Nishiyama
  • 学会等名: International Symposium on Materials for Chemistry and Engineering (IMCE2017)
  • 発表場所: Chikushi Hall (C-CUBE), Kyushu University, Fukuoka
  • 年月日: 2017-02-03 – 2017-02-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 高分子ナノテクノロジーを基盤とするがん診断・治療システムの創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 第2回神奈川県ヘルスケア・ニューフロティア講座 次世代医療に向けた医理工学融合研究とその産業応用
  • 発表場所: 東京工業大学大岡山キャンパス, 東京都
  • 年月日: 2016-12-13 – 2016-12-13
• [学会発表] Development of supramolecular nanodevices for cancer diagnostics and therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: N. Nishiyama
  • 学会等名: The Korean Academy of Science and Technology (KAST) Symposium for Young Scientists in Drug Delivery: Redirecting the Research Field
  • 発表場所: KIST, Korea
  • 年月日: 2016-12-08 – 2016-12-08
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ナノテクノロジーが拓く未来医療 -体内病院の実現を目指して- (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 第11回 四大学連合文化講演会
  • 発表場所: 一橋講堂 学術総合センター, 東京都
  • 年月日: 2016-10-28 – 2016-10-28
• [学会発表] 高分子ナノテクノロジーを基盤とした革新的ナノ診断・治療システムの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第31回年会
  • 発表場所: キッセイ文化ホール, 松本市
  • 年月日: 2016-10-15 – 2016-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] 精密合成高分子材料を基盤するがん診断・治療ナノマシンの創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 科研費新学術領域「分子ロボティクス」公開シンポジウム
  • 発表場所: タワーホール船堀, 東京都
  • 年月日: 2016-10-15 – 2016-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] 高分子ナノテクノロジーを基盤とする革新的がん診断・治療システムの創出 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 第51回天然物化学談話会
  • 発表場所: 湯沢東映ホテル, 新潟県南魚沼郡
  • 年月日: 2016-07-06 – 2016-07-06
  • 招待講演
• [学会発表] 高分子ミセル型ナノ医薬品の開発-アカデミアからの取り組み- (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 第32回日本DDS学会学術大会
  • 発表場所: グランシップ, 静岡市
  • 年月日: 2016-07-01 – 2016-07-01
• [学会発表] 高分子ミセル型ナノマシンが拓く未来医療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西山伸宏
  • 学会等名: 第63回日本実験動物学会総会
  • 発表場所: ミューザ川崎シンフォニーホール, 川崎市
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-19
  • 招待講演
• [備考] 東京工業大学 化学生命科学研究所 西山研究室
  • URL: http://www.bmw.res.titech.ac.jp