研究課題
アルツハイマー病（ＡＤ）患者の脳内には、アミロイドβ（Ａβ）の線維を主成分とする老人斑が見つかる。現在、ＡＤの発症は、Ａβが線維に変化する前段階の可溶性オリゴマーが、強い神経毒性をもつために生じると考えられている。しかし、Ａβオリゴマーは、結合・解離平衡にあり存在寿命が短いため、直接構造を解析するのは難しい。我々は、Ａβオリゴマーの実像を明らかにするため、ＮＭＲ、光架橋法、質量分析などのタンパク質化学・構造生物学的手法に基づいたAβ研究を行ってきた。本研究は、Ａβダイマーの構造を明らかにするとともに、ＭＲＩを用いて動物の脳内で安定同位体標識Aβを観測し、生体内でのオリゴマー化、線維化、分解、脳内ターゲティングなどの挙動を捉えることを目指しているＡβダイマーの解析のため、Ａβの調製および光架橋反応による解析を行ってきた。その結果、Ａβダイマーは、２つのモノマーが、２：１の割合で平行型と逆平行型の２つの相対配向をとると明らかにした。また、濃度を変化させてＡβモノマーのＮＭＲ緩和解析を行うことで、Ａβダイマー形成に関与する残基を同定した。本解析により得られるＡβオリゴマーの構造情報は、Ａβオリゴマーの実像解明に貢献するとともに、Aβオリゴマーを標的とした創薬基盤技術の開発にも利用できると考えられる。
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