ミトコンドリア局在タンパク質の翻訳後修飾と全身代謝制御

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15115
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 一條 秀憲 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (00242206)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: PGAM5 / ミトコンドリア / 褐色脂肪

研究実績の概要

細胞内のエネルギー代謝を語る上でミトコンドリアの存在は欠かせない。ミトコンドリア内膜の電子伝達系を用いて膜電位を形成し、ATP産生を行う一連のプロセスは、生命維持に必須である。
ミトコンドリア内膜に局在するPGAM5の欠損マウスの解析を進めた我々は、PGAM5が全身のエネルギー代謝に関与することを示唆するデータを得た。全身のエネルギー恒常性の維持には多くの組織が関与するが、その中でも特に我々は褐色脂肪組織に注目した。熱産生を行う数少ない組織であるこの組織の切片を観察すると、PGAM5欠損マウスにおいて脂肪蓄積の顕著な抑制が観察された。このことはPGAM5欠損がエネルギー代謝亢進を導いていることを示唆する。そのため当該組織を用いてRNA-seq解析を行ったところ、熱産生に関与する一部の遺伝子群の発現がPGAM5欠損マウスの組織において増加していることを見出した。この現象が、褐色脂肪細胞における細胞自律的な応答であるかどうかを検討すべく、初代培養系を用いた検討も引き続き行ったところ、PGAM5欠損マウス由来の初代培養褐色脂肪細胞においても熱産生関連因子の発現上昇が認められた。
そこで我々は、より詳細な分子メカニズムの解析を試みることとした。PGAM5の特徴として、膜電位の低下に伴い、膜内切断を受けることが知られている。しかしながら、この切断の意義に関する知見には依然乏しい。我々はPGAM5の切断を受けない変異体を用いた解析を行ったところ、熱産生関連因子の発現調節におけるPGAM5の切断の重要性が示唆された。
以上より、ミトコンドリア内膜に局在するPGAM5が、おそらくは膜電位依存的な膜内切断を介して熱産生因子の発現調節を行い、全身のエネルギー代謝恒常性維持に寄与している可能性を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] ASK family kinases mediate cellular stress and redox signaling to circadian clock (2018)
  • 著者名/発表者名: Imamura Kiyomichi、Yoshitane Hikari、Hattori Kazuki、Yamaguchi Mitsuo、Yoshida Kento、Okubo Takenori、Naguro Isao、Ichijo Hidenori、Fukada Yoshitaka
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 ページ: 3646～3651
  • DOI: 10.1073/pnas.1719298115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A PP6-ASK3 Module Coordinates the Bidirectional Cell Volume Regulation under Osmotic Stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Kengo、Umeda Tsuyoshi、Niwa Kuniyoshi、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 22 ページ: 2809～2817
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.02.045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 (2018)
  • 著者名/発表者名: Galluzzi Lorenzo et al.
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: 25 ページ: 486～541
  • DOI: 10.1038/s41418-017-0012-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] mASKing cancer cells in a tumor microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamiyama Miki、Naguro, Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 17 ページ: 139～140
  • DOI: 10.1080/15384101.2017.1407402
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 1 in regulated necrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori Kazuki、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 17 ページ: 5～6
  • DOI: 10.1080/15384101.2017.1397330
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of ASK1/p38 Cascade in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease and Brain Aging (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Yu、Toyama Kensuke、Uekawa Ken、Ichijo Hidenori、Kim-Mitsuyama Shokei
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 61 ページ: 259～263
  • DOI: 10.3233/JAD-170645
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM48 Promotes ASK1 Activation and Cell Death through Ubiquitination-Dependent Degradation of the ASK1-Negative Regulator PRMT1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirata Yusuke、Katagiri Kazumi、Nagaoka Keita、Morishita Tohru、Kudoh Yuki、Hatta Tomohisa、Naguro Isao、Kano Kuniyuki、Udagawa Tsuyoshi、Natsume Tohru、Aoki Junken、Inada Toshifumi、Noguchi Takuya、Ichijo Hidenori、Matsuzawa Atsushi
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 21 ページ: 2447～2457
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of apoptosis signal-regulating kinase-1 in house dust mite-induced allergic asthma in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Maruoka, S., Gon, Y., Mizumura, K., Okamoto, S., Tsuya, K., Shikano, S., Soda, K., Naguro, I., Ichijo, H. and Hashimoto, S.
  • 雑誌名: Allergol. Int. 巻: 66S ページ: S50-S52
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.05.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cold stress‐induced ferroptosis involves the ASK1‐p38 pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori Kazuki、Ishikawa Hiroyuki、Sakauchi Chihiro、Takayanagi Saki、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 18 ページ: 2067～2078
  • DOI: 10.15252/embr.201744228
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASK1 facilitates tumor metastasis through phosphorylation of an ADP receptor P2Y12 in platelets (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamiyama Miki、Shirai Toshiaki、Tamura Shogo、Suzuki-Inoue Katsue、Ehata Shogo、Takahashi Kei、Miyazono Kohei、Hayakawa Yoshihiro、Sato Takehiro、Takeda Kohsuke、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 24 ページ: 2066～2076
  • DOI: 10.1038/cdd.2017.114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structures of PGAM5 Provide Insight into Active Site Plasticity and Multimeric Assembly (2017)
  • 著者名/発表者名: Chaikuad Apirat、Filippakopoulos Panagis、Marcsisin Sean R.、Picaud Sarah、Schr?der Martin、Sekine Shiori、Ichijo Hidenori、Engen John R.、Takeda Kohsuke、Knapp Stefan
  • 雑誌名: Structure 巻: 25 ページ: 1089～1099.e3
  • DOI: 10.1016/j.str.2017.05.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Physiological and pathophysiological roles of SOD1 under Zinc deficiency (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: ISZB 5th meeting, in collaboration with Zinc-Net
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ASK family kinases in Stress Signaling and Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: 58th International Symposium on "Biological Regulation and Enzyme Activity in Normal and Neoplastic Tissues"
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ストレスシグナルの分子細胞生物学-その破綻と疾患と創薬- (2017)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第6回山梨医学フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] ASK family kinases in Stress Signaling and Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Ichijo
  • 学会等名: 第48回高松宮妃癌研究基金国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Advances in BIOLOGICAL REGULATIOＮ (2017)
  • 著者名/発表者名: Guest Editors: Hidenori Ichijo and Isao Naguro
  • 総ページ数: 90
  • 出版者: ELSEVIER
  • ISBN: ISSN: 2212-4926