| 研究課題/領域番号 |
16K15120
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
谷岡 利裕 昭和大学, 薬学部, 准教授 (80360585)
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| 研究分担者 |
篠崎 昇平 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (40622626)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | Nitric Oxide / GSNOR / Cytokine / S-nitrosylation / Heart / Macrophage |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、S-ニトロソ化タンパク質からNOを取り除く酵素として知られているS-nitrosoglutathione reductase (GSNOR)を標的分子として解析した。LPS（10mg/kg body）6時間投与による敗血症モデルマウスを用いてGSNOR KOマウス心臓において増加するニトロソ化タンパク質を網羅的に解析しいくつかの興味深い分子を見出した。Cytochrome b-c1 complex subunit 1、NADH-ubiquinoe oxidoreductase 75 kDa subunit、Pyruvate dehydrogenase E1 component subunit beta、60 kDa heat shock proteinなどミトコンドリアタンパク質がGSNORによって制御されることを明らかにした。一方でGSNORがマクロファージにおいて高発現していることを見出し、GSNOR KOマウス由来マクロファージは各種サイトカイン産生を顕著に抑制し抗炎症作用を有すること、また、この抑制反応はNO消去剤処理により回復することから、抗炎症作用はGSNORに依存したNO制御が重要であることを明らかにした。さらに、NF-kBp65の発現と細胞内局在にWTとKOで大きな違いは認められなかったが、NF-kB p65 Ser 536のリン酸化の程度はKOマウスにおいて大きく減弱していた。マクロファージから破骨細胞分化についてもKOマウスでは抑制したが、これはc-Fos発現と核局在の両方を減弱することに起因していた。これらのことから、GSNORはミトコンドリアタンパク質、転写因子のニトロソ化を制御しており、なかでもNF-kBの活性制御に関してはリン酸化とニトロソ化の両方により行われるという新たなメカニズムの可能性を考えている。また、生薬によるGSNOR活性化剤の探索は現在進行中のプロジェクトである。
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