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2016 年度 実施状況報告書

ケイ素の拡張型バイオアイソスターとしての新たな展開

研究課題

研究課題/領域番号 16K15137
研究機関東京大学

研究代表者

橋本 祐一  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードケイ素 / エストロゲン受容体 / バイオアイソスター / シラノール / 酸性度 / アンドロゲン受容体 / グルココルチコイド受容体
研究実績の概要

ケイ素の新規バイオアイソスターとしての有用性の展開として今年度は、シラノールの水酸基のブレンステッド酸性度の高さに注目して、シラノール基と、いくつかの医薬シーズに散見される酸性水酸基であるヘキサフルオロイソプロパノール基の互換性の検討を行った。また、ケイ素の新規バイオアイソスターとしての有用性を検証するために、ケイ素一原子を炭素一原子の交換が当該生物活性化合物の活性に与える影響を精査するも必要であるために、主としてNuclear Receptorについて、既知骨格のシラ化が活性に与える影響を解析した。Nuclear Receptorとしては、Estrogen Receptor, Androgen Receptorなどのステロイドホルモン受容体、加えてRAR等のレチノイド関連受容体、さらには核内ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)を初めとする代謝性核内受容体に対する活性を調査した。特に後者については、今後のケイ素を導入する活性化合物を見極めるため、新たにアセチルCoAカルボキシラーゼ2阻害活性を併せ持つ化合物の創製を行った。
ケイ素と炭素の比較のみで構造活性相関を引き出すのは説得力に欠けると考え、特にジフェニルX型の骨格について、二つのフェニル基を連結する「X」部分として、ケイ素・炭素に加え、硫黄原子や酸素原子、窒素原子、リン原子、ホウ素原子等の異原子群を導入して活性を比較することも試みた。活性としてはエストロゲン受容体、ならびにステロイドスルファターゼに及ぼす活性を中心に検討した。
本年度中に扱った化合物群に関しては、ケイ素の導入により活性が減弱する例が多かったが、かえってそのために、ケイ素への置換により、複数の活性を併せ持つ活性化合物の創製が容易になり、生理活性物質創製のための新技術として提案しうる可能性を示唆したと考えている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ネガティブな点としては、(1)モデルとした化合物が元々活性的に成熟した化合物であるため、ケイ素の導入によって活性が減弱してしまうこと、(2)ケイ素ユニットを導入した化合物の合成の困難さ(物性の問題)によりケイ素導入化合物の創製数が限定されていること、がある。
しかしその一方で、上記(1)でいう活性の減弱により、かえって他の複数の活性を併せ持った性質が観察しやすくなり、活性の選択性の解析が可能となった。そのため、炭素とケイ素の交換等による、生物活性の変化に関する議論が拡充できると考えられた。特に今年度は、今後、ケイ素を導入して本研究課題の素材とすべき生物活性物質として、新規核内ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(α/δ)リガンドの創製に成功した。加えて同リガンド活性とアセチルCoAカルボキシラーゼ2阻害活性を併せ持つ化合物群の創製にも成功した。
よって総合として評価区分を「(2)大旨順調に進展している」とした。

今後の研究の推進方策

特に本研究課題申請当初の方策を大きく変更する必要はないと考えている。上記「現在までの進捗状況」に記したとおり、活性の減弱がかえって多重薬理活性の選択性に関わる幅広い議論を可能にした点を踏まえ、「ケイ素のバイオアイソスターとしての利用」を既知のすでに成熟した活性化合物に応用するよりも、未熟かつ単純な骨格の化合物において活性比較する実験研究に、より注力する方針とする。そのことによって、「合成の困難さ」を克服しつつ、次段階に向けて確実な基盤となる基礎データを蓄積し、本課題のミッションを遂行する。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2016

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Discovery of N-(1-(3-(4-phenoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl)acetamices as novel acetyl-CoA carboxylase 2 (AAC2) inhibitors with peroxisome proliferator-activated receptor α/δ (PPARα/δ) dual agonistic activity.2016

    • 著者名/発表者名
      Shogo Okazaki, Tomomi Noguchi-Yachide, Taki Sakai, Minoru Ishikawa, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Takao Yamaguchi
    • 雑誌名

      Bioorganic and Medicinal Chemistry

      巻: 24 ページ: 5258-5269

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2016.08.045

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure-activity relationship studies of non-carboxylic acid peroxisome proliferator-activated receptor α/δ (PPARα/δ) dual agonist.2016

    • 著者名/発表者名
      hogo Okazaki, Ryuta Shioi, Tomomi Noguchi-Yachide, Minoru Ishikawa, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Takao Yamaguchi
    • 雑誌名

      Bioorganic and Medicinal Chemistry

      巻: 24 ページ: 5455-5461

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2016.05.035

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Altered activity profile of a tertiary silanol analog of multi-targeting nuclear receptor modulator T0901317.2016

    • 著者名/発表者名
      Hirozumi Toyama, Shoko Sato, Hitoshi Shirakawa, Michio Komai, Yuichi Hashimoto, Shinya Fujii
    • 雑誌名

      Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters

      巻: 26 ページ: 1817-1820

    • DOI

      Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] 新規骨格構造を有する非ステロイド型GRリガンドの探索と構造展開.2016

    • 著者名/発表者名
      吉岡広大、西山郵子、山田歩、影近弘之、橋本祐一、藤井晋也
    • 学会等名
      日本レチノイド研究会第27回学術集会
    • 発表場所
      昭和薬科大学(東京都町田市)
    • 年月日
      2016-10-22 – 2016-10-23
  • [学会発表] 新規アンドロゲン受容体AF-1モジュレーターの構造活性相関.2016

    • 著者名/発表者名
      沼館慧剛、梅田香織、槇島誠、橋本祐一、藤井晋也
    • 学会等名
      日本レチノイド研究会第27回学術集会
    • 発表場所
      昭和薬科大学(東京都町田市)
    • 年月日
      2016-10-22 – 2016-10-23
  • [学会発表] Structural and functional development of retinoids/steroids.2016

    • 著者名/発表者名
      Yuichi Hashimoto
    • 学会等名
      International Conference for the 70th Anniversary of Pharmaceutical Society of Korea
    • 発表場所
      The-K Hotel Seoul(韓国)
    • 年月日
      2016-10-18 – 2016-10-20
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] アンドロゲン受容体AF-1モジュレーターの構造展開.2016

    • 著者名/発表者名
      沼館慧剛、谷内出友美、梅田香織、槇島誠、橋本祐一、藤井晋也
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第11回年会
    • 発表場所
      京都テルサ(京都府京都市)
    • 年月日
      2016-06-15 – 2016-06-17
  • [学会発表] PPARα/δデュアル転写誘導活性を有する新規ACC2阻害剤の創出.2016

    • 著者名/発表者名
      吉岡広大、西山郵子、山田歩、影近弘之、橋本祐一、藤井晋也
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第11回年会
    • 発表場所
      京都テルサ(京都府京都市)
    • 年月日
      2016-06-15 – 2016-06-17

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公開日: 2018-01-16  

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