薬剤投与で発症する皮膚薬剤過敏症モデル動物の作成

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15154
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 古川 宏 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00372293)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ヒトの薬物動態・代謝予測系 / 皮膚薬剤過敏症

研究実績の概要

皮膚薬剤過敏症(Stevens-Johnson症候群、中毒性表皮壊死症)は薬剤有害事象のひとつであり、重篤な場合には生命予後を左右することがある。ヒト白血球抗原(HLA)と皮膚薬剤過敏症との関連は極めて強く、原因薬剤ごとに異なるアレルとの関連が報告されている。一方、これまでの皮膚薬剤過敏症動物モデルは移植片対宿主病を利用したもので、薬剤による誘発を行わないため、ヒトで投薬中に起きる皮膚薬剤過敏症とは病態が大きく異なり、治療モデルとしての評価も非常に困難であった。本研究では、カルパマゼピン誘発性皮膚薬剤過敏症感受性遺伝子HLA-A*31:01のトランスジェニックマウスを準備し、次世代シークエンサーを用いてTgマウスの全ゲノムシークエンスを行い、トランスジーンの挿入位置を同定することにより、挿入遺伝子のジェノタイピング法を確立した。このトランスジェニックマウスで薬剤投与による皮膚薬剤過敏症モデル動物を作成することを試みた。C57BL/6およびTgマウスにカルバマゼピンを腹腔内投与(90mg/kg ip)/または経口投与(50mg/kg) したのちに、肉眼的な病変の拡がりと、顕微鏡的な組織病変の程度で皮膚薬剤過敏症を評価した。しかし、皮膚薬剤過敏症モデル動物を作成することはできなかった。皮膚薬剤過敏症の発症はウイルス感染と関わりがあると言う報告もあるため、 Poly (I:C) (150μg)腹腔内投与後またはX線(3.5Gy)照射後に、カルバマゼピン経口投与(50mg/kg)を行ってみたが、皮膚薬剤過敏症モデル動物を作成することはできなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Association of a Single Nucleotide Polymorphism in TNIP1 with Type 1 Autoimmune Hepatitis in the Japanese Population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Higuchi T, Furukawa H, Nakamura M, Komori A, Abiru S, Nagaoka S, Hashimoto S, Naganuma A, Naeshiro N, Yoshizawa K, Shimada M, Nishimura H, Tomizawa M, Kikuchi M, Makita F, Yamashita H, Ario K, Yatsuhashi H, Tohma S, Kawasaki A, Tsuchiya N, Migita K.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: doi: 10.1038/s10038-018-0440-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of ETS1 polymorphism with granulomatosis with polyangiitis and proteinase 3-anti-neutrophil cytoplasmic antibody positive vasculitis in a Japanese population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Yamashita K, Hirano F, Sada K, Tsukui D, Kondo Y, Kimura Y, Asako K, Kobayashi S, Yamada H, Furukawa H, Nagasaka K, Sugihara T, Yamagata K, Sumida T, Tohma S, Kono H, Ozaki S, Matsuo S, Hashimoto H, Makino H, Arimura Y, Harigai M, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 63 ページ: 55-62
  • DOI: doi: 10.1038/s10038-017-0362-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biomarker for nontuberculous mycobacterial pulmonary disease in patients with rheumatoid arthritis: anti-glycopeptidolipid core antigen immunoglobulin A antibodies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwata K, Oka S, Tsuno H, Furukawa H, Shimada K, Hashimoto A, Komiya A, Tsuchiya N, Katayama M, Tohma S.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 28 ページ: 271-5
  • DOI: doi: 10.1080/14397595.2017.1336866.
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA-DRB1 and DQB1 alleles in Japanese Type 1 Autoimmune Hepatitis: the predisposing role of the DR4/DR8 heterozygous genotype. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Furukawa H, Yasunami M, Kawasaki A, Nakamura H, Nakamura M, Komori A, Abiru S, Nagaoka S, Hashimoto S, Naganuma A, Naeshiro N, Yoshizawa K, Yamashita H, Ario K, Ohta H, Sakai H, Yabuuchi I, Takahashi A, Abe K, Yatsuhashi H, Tohma S, Ohira H, Tsuchiya N, Migita K.
  • 雑誌名: PLoS ONE. 巻: 12 ページ: e0187325.
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0187325.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Incidence and risk factors for infections requiring hospitalization, including pneumocystis pneumonia, in Japanese patients with rheumatoid arthritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A, Suto S, Horie K, Fukuda H, Nogi S, Iwata K, Tsuno H, Ogihara H, Kawakami M, Komiya A, Furukawa H, Matsui M, Tohma S.
  • 雑誌名: Int J Rheumatol. 巻: 2017 ページ: 6730812
  • DOI: doi: 10.1155/2017/6730812.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of HLA-DRB1 alleles on susceptibility and clinical manifestations in Japanese patients with adult onset Still’s disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Asano T, Furukawa H, Sato S, Yashiro M, Kobayashi H, Watanabe H, Suzuki E, Ito T, Ubara Y, Kobayashi D, Iwanaga N, Izumi Y, Fujikawa K, Yamasaki S, Nakamura T, Koga T, Shimizu T, Umeda M, Nonaka F, Yasunami M, Ueki Y, Eguchi K, Tsuchiya N, Tohma S, Yoshiura K, Ohira H, Kawakami A, Migita K.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 19 ページ: 199
  • DOI: doi: 10.1186/s13075-017-1406-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Response to: ‘HLA-A 31:01 is not associated with the development of methotrexate pneumonitis in the UK population: results from a genome wide association study.’ by Bluett et al. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Shimada K, Tsuchiya N, Tohma S, the Rheumatoid Arthritis associated Interstitial Lung Disease Study Consortium.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 76 ページ: e52
  • DOI: doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211518.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trans-ethnic meta-analysis identifies GSDMA and PRDM1 as susceptibility genes to systemic sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Terao C, Kawaguchi T, Dieude P, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 76 ページ: 1150-8
  • DOI: doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210645.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 自己免疫性肝炎とTNIP1遺伝子多型の関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡笑美,古川宏,當間重人,川崎綾,土屋尚之, 右田清志
  • 学会等名: 第28回日本リウマチ学会関東支部学術集会
• [学会発表] 食餌によるメトトレキサート毒性の増強 (2017)
  • 著者名/発表者名: 樋口貴士,吉村美郁,岡笑美,川崎綾,蕨栄治,水野聖哉,小野栄夫,高橋智,當間重人,土屋尚之,古川宏
  • 学会等名: 第38回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] 食餌によるメトトレキサート毒性の増強 (2017)
  • 著者名/発表者名: 樋口貴士,吉村美郁,岡笑美,川崎綾,蕨栄治,水野聖哉,小野栄夫,高橋智,當間重人,土屋尚之,古川宏
  • 学会等名: 第28回日本リウマチ学会関東支部学術集会
• [学会発表] 関節リウマチとの比較による変形性関節症の滑膜病変の成立機序に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 福井尚志,田中信帆,田代俊之,桂川陽三,古川宏,大橋暁,増田公男,岩澤三康,森俊仁,當間重人
  • 学会等名: 第28回日本リウマチ学会関東支部学術集会
• [学会発表] 自己免疫性肝炎とTNIP1遺伝子多型の関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡笑美,古川宏,當間重人,川崎綾,土屋尚之, 右田清志
  • 学会等名: 第61回日本リウマチ学会
• [学会発表] 自己免疫性肝炎とTNIP1遺伝子多型の関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡笑美,古川宏,當間重人,川崎綾,土屋尚之,右田清志
  • 学会等名: 第71回国立病院総合医学会
• [学会発表] 変形性関節症と関節リウマチの滑膜組織におけるmiRNA の発現比較 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中信帆,田代俊之,桂川陽三,古川宏,大橋暁,増田公男,岩澤三康,森俊仁,當間重人,福井尚志
  • 学会等名: 第28回日本リウマチ学会関東支部学術集会