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末梢ホルモンは血液脳関門（BBB）を通過して視床下部に作用し、脳機能（摂食、中枢性代謝・循環調節、情動、記憶）を制御しており、その変調が肥満などの疾患に関わると考えられる。末梢ホルモンは血中で10-9M（ナノモル）レベルで、BBB通過の際に大きく低下し、脳内では10-12M（ピコモル）レベルとなり、この超微量ホルモンが脳で機能を発揮する機構は不明である。申請者は、視床下部ニューロンが超微量のホルモンに応答することを発見した。本研究では、視床下部神経に特異的な受容体・シグナル伝達増幅分子の探索・同定を目的とした。
インスリンを末梢投与すると、視床下部室傍核に神経活性化マーカーc-Fosの顕著な発現が見られた。活性化される細胞を二重免疫染色で調べると、大型のオキシトシン神経が選択的に活性化されていた。さらに、血中インスリン濃度が著明に増加した。室傍核から単離した神経細胞内Ca濃度を測定し、ピコモルインスリンを添加するとCa増加を起こし、応答細胞は大型のオキシトシン陽性細胞であった。大型のオキシトシン陽性細胞は下垂体に投射し末梢血にホルモンを分泌する神経内分泌ニューロンと考えられている。従って、微量インスリンは室傍核の神経内分泌オキシトシン神経細胞を活性化した。
Cre-LoxP系を用いて、インスリンの情報伝達分子の１つであるPDK1をオキシトシン細胞選択的に欠損させたマウスを作成した。本マウスにおいて、in vitroでピコモルインスリンによる神経内分泌オキシトシン神経細胞の活性化が消失し、in vivoでインスリン末梢投与による末梢血中インスリン濃度増加が消失した。
以上の結果より、視床下部室傍核の神経内分泌オキシトシン神経は、ピコモル域の超微量インスリンを受容し、この高感受性の形成にPDK1シグナルが関わる。
インスリンは求心性迷走神経細胞のGLP-1感受性を100倍増強した。
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