肝脂肪酸エネルギー代謝異常による新しいNASH発症機序の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15188
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 溝上 裕士 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70268556)
• 研究分担者: 蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612) ; 岡田 浩介 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (80757526) ; 正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 非アルコール性脂肪性肝炎 / p62 / 脂肪酸代謝

研究実績の概要

本研究では，ヒトNASHに類似する高脂肪食投与p62遺伝子欠失マウスを用いて，p62を介したNASH発症メカニズムを探索し，NASH発症機転におけるp62の脂肪酸代謝および小胞体ストレス応答における機能と役割を解析する，ことを目的に研究を行った．
研究は，5週齢の野生型および，p62-KOマウスに60%高脂肪食 (HFD)を摂餌させ，摂餌4, 8, 12, 16週後のマウスより，血液，肝臓，腸管，内臓脂肪を採取した．肝病理学的評価はHE染色，Sirius red染色を行い，脂肪性肝炎の病勢を脂肪化，炎症，線維化の観点よりSAF scoreによって評価した．また，各種マウスの肝組織からmRNAを抽出し，定量的PCRで肝炎症および線維化シグナル，脂肪酸代謝，小胞体ストレス応答シグナルに関わる因子を解析した．
本研究により，①p62-KOマウスにHFDを摂餌させると比較的短期間に高度の脂肪性肝炎を発症した，②この脂肪性肝炎では，高度の肝障害を来し，肝組織における炎症・線維化シグナルの強い活性化が認められた，③脂質代謝のうち，特に遊離脂肪酸（FFA）の代謝経路に不均衡が認められた，④p62-KOマウスでは小胞体ストレス応答も高度であった，という結果を得た．
p62はautophagyに必要な因子であることが既に知られているが，最新の知見では脂肪滴（中性脂肪）をFFAへ分解する“lipophagy”に関与することも示されており，p62遺伝子欠損がlipophagy障害を通じて，FFA代謝に影響を与え，肝脂質蓄積から脂肪性肝炎を悪化させることが推測された．
今後，p62をノックアウトした肝細胞および肝臓特異的p62レスキューマウスの表現型を比較解析し，p62と脂質代謝異常，lipophagy異常への関連を探求していく予定である．

研究成果

• [雑誌論文] 留置スネアによる大腸憩室出血に結紮止血術 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奈良坂俊明，圷 大輔，溝上裕士
  • 雑誌名: 臨床消化器内科 巻: 33 ページ: 326-350
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of both p62 and Nrf2 spontaneously results in the development of nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K, Warabi E, Okada K, Yanagawa T, Ishii T, Kose K, Tokushige K, Ishige K, Mizokami Y, Yamagata K, Ariizumi S, Yamamoto M, Shoda J.
  • 雑誌名: Exp Anim. 巻: 67 ページ: 201-218
  • DOI: 10.1538/expanim.17-0112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circadian control of p75 neurotrophin receptor leads to alternate activation of Nrf2 and c-Rel to reset energy metabolism in astrocytes via brain-derived neurotrophic factor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Warabi E, Mann GE.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.01.026.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exercise habitation is effective for improvement of periodontal disease status: a prospective intervention study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Omori T, Uchida F, Oh S, So R, Tsujimoto T, Yanagawa T, Sakai S, Shoda J, Tanaka K, Bukawa H
  • 雑誌名: Ther Clin Risk Manag. 巻: 14 ページ: 565-574
  • DOI: 10.2147/TCRM.S153397.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vonoprazan prevents ulcer recurrence during long-term NSAID therapy: randomised, Iansoprazole-controlled non-inferiority and single-blind extension study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizokami Y, Oda K, Funao N, Nishimura A, Soen S, Kawai T, Ashida K, Sugano K.
  • 雑誌名: Gut 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vonoprazan prevents low-dose aspirin-associated ulcer recurrence: randomized phase 3 study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawai T, Oda K, Funao N, Nishimura A, Matsumoto Y, Mizokami Y, Ashida K, Sugano K.
  • 雑誌名: Gut 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314852.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酸関連疾患の進歩 薬物性消化器傷害の現況 (2017)
  • 著者名/発表者名: 溝上裕士
  • 雑誌名: 消化器・肝臓内科 巻: 2 ページ: 385-390
  • 査読あり
• [雑誌論文] 小腸炎症性病変を見直すⅡ. 各論 (9) Collagenous sprueの特徴と内視鏡所見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田 武，金子 剛，溝上裕士
  • 雑誌名: INTESTINE 巻: 21 ページ: 548-553
  • 査読あり
• [雑誌論文] 消化管出血に対する診療 JGESガイドラインをふまえて- (2017)
  • 著者名/発表者名: 溝上裕士
  • 雑誌名: 臨床消化器内科 巻: 32 ページ: 259-261
  • 査読あり
• [雑誌論文] 胃・十二指腸潰瘍の治療と栄養管理のポイント (2017)
  • 著者名/発表者名: 溝上裕士
  • 雑誌名: Nutrition Care 巻: 10 ページ: 112-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Waterjet submucosal dissection of porcine esophagus with the HybridKnife and ERBEJET 2 system: a pilot study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akutsu D, Suzuki H, Narasaka T, Terasaki M, Kaneko T, Matsui H, Mizokami Y, Hyodo I.
  • 雑誌名: Endosc Int Open. 巻: ５ ページ: E30-E34
  • DOI: 10.1055/s-0042-122335.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear factor (erythroid derived 2)-like 2 activation increases exercise endurance capacity via redox modulation in skeletal muscles. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oh S, Komine S, Warabi E, Akiyama K, Ishii A, Ishige K, Mizokami Y, Kuga K, Horie M, Miwa Y, Iwawaki T, Yamamoto M, Shoda J.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 12902
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12926-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exercise training enhances in vivo clearance of endotoxin and attenuates inflammatory responses by potentiating Kupffer cell phagocytosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Komine S, Akiyama K, Warabi E, Oh S, Kuga K, Ishige K, Togahi S, Yanagawa T, Shoda J.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 11977
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12358-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skeletal muscle mass to visceral fat area ratio is an important determinant affecting hepatic conditions of non-alcoholic fatty liver disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shida T, Akiyama K, Oh S, Sawai A, Isobe T, Okamoto Y, Ishige K, Mizokami Y, Yamagata K, Onizawa K, Tanaka H, Iijima H, Shoda J.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 53 ページ: 535-547
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1377-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-intensity aerobic exercise improves both hepatic fat content and stiffness in sedentary obese men with non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oh S, So R, Shida T, Matsuo T, Kim B, Akiyama K, Isobe T, Okamoto Y, Tanaka K, Shoda J.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 43029
  • DOI: 10.1038/srep43029.
  • 査読あり
• [学会発表] 薬物性消化管傷害の現況． (2018)
  • 著者名/発表者名: 溝上裕士
  • 学会等名: 日本消化管学会総会．
• [学会発表] Newly developed endoscopic detachable snare ligation therapy for colonic diverticular hemorrhage: A multicenter phase II trial. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Narasaka T, Akutsu D, Nishi M, Wakayama M, Hiroshima Y, Endo S, Mamiya T, Hirai S, Ikezawa K, Ishida M, Mirose M, Yamada T, Suzuki H, Kaneko T, Mizokami Y, Hyodo I.
  • 学会等名: 25th UEG Week
  • 国際学会
• [学会発表] NASH自然発症マウスにおける腸内細菌叢と腸管上皮バリア機能の異常． (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋山健太郎，蕨 栄治，正田純一．
  • 学会等名: 第21回日本肝臓学会総会．
• [学会発表] 大腸憩室出血に対する緊急内視鏡検査の有用性の検討． (2017)
  • 著者名/発表者名: 圷 大輔，奈良坂俊明，小林克誠，松田健二，溝上裕士.
  • 学会等名: 日本消化器内視鏡学会関東支部例会
• [学会発表] L-menthol spray improve the observation ability of stomach on transnasal endoscopy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizokami Y, Kaneko T, Narasaka T, Akutsu D, Suzuki H.
  • 学会等名: DDW2017
  • 国際学会
• [学会発表] 抗凝固薬による剥離性食道炎の検討． (2017)
  • 著者名/発表者名: 奈良坂俊明，圷 大輔，溝上裕士．
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会．
• [学会発表] 体組成異常が非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の肝病態に及す影響． (2017)
  • 著者名/発表者名: 志田隆史，押田夏海，秋山健太郎，呉 世昶，磯辺智範，岡本嘉一，正田純一．
  • 学会等名: 第103回日本消化器病学会総会．
• [図書] 消化器診療マニュアル：胆石の形成機序， (2018)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 腹部救急疾患の画像診断とインターベンション 大腸憩室出血に対する止血術． (2018)
  • 著者名/発表者名: 奈良坂俊明，圷 大輔，溝上裕士
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] 診療ガイドライン UP-TO-DATE 2018-2019 (2018)
  • 著者名/発表者名: 溝上裕士，鈴木英雄，奈良坂俊明，金子 剛
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] 膵・胆道疾患診療の最前線：胆石の形成機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 正田純一
  • 総ページ数: 335
  • 出版者: 中山書店