恒温動物に内在する低体温誘導メカニズムの探索

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15189
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 橋本 美穂 (サトウミホ) 群馬大学, 大学院保健学研究科, 研究員 (90381087)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: hypothermia / LPS / SIRPα

研究実績の概要

膜型分子SIRPαを全身性に欠損したマウス（SIRPα KOマウス）は、LPS投与による全身性炎症モデルに対して強い低体温応答を示す。そこで本研究では、免疫系に連動した体温調節機構の中でも冷却機構に着目し、LPSによる低体温誘導機構を調べた。まず、この低体温が体温調節の破綻ではなく能動的な体温調節の結果であるかどうかを調べるために、LPS投与後のマウスの呼吸代謝を測定した。SIRPαKOマウスでは、野生型マウスと比較して顕著に酸素消費量および二酸化炭素の産生量が減少し、さらに呼吸商が7付近を示した。このことから、LPS投与により低体温が誘導される時には能動的に代謝が低下しており、またエネルギー源として脂質が利用されていることが明らかとなった。また、SIRPαKOマウスでは視床下部および髄膜の炎症性および抗炎症性サイトカイン遺伝子の発現が、野生型マウスと比較して有意に高く、一方肝臓では炎症性サイトカインの遺伝子発現量が有意に低下した。さらに髄膜では、プロスタグランジン合成に関わる酵素であるCOX-2遺伝子発現がSIRPαKOマウスで有意に高く、一方プロスタグランジンD2合成酵素であるPTGDS遺伝子がKOマウスでは低値を示した。総合すると、SIRPαKOマウスは定常状態において、脳内のミクログリアがやや活性化された状態にある。そのため視床下部や髄膜のミクログリアがLPSに強く反応し、サイトカインやプロスタグランジン合成酵素の発現がより上昇すると考えられた。しかし低体温の誘導にはプロスタグランジンDの関与は示されず、一方、末梢の炎症サイトカインが抑制されていることから、炎症反射による免疫抑制が強く誘導されていることが推測された。

研究成果

• [雑誌論文] Microglial SIRPα regulates the emergence of CD11c+ microglia and demyelination damage in white matter. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato-Hashimoto M, Nozu T, Toriba R, Horikoshi A, Akaike M, Kawamoto K, Hirose A, Hayashi Y, Nagai H, Shimizu W, Saiki A, Ishikawa T, Elhanbly R, Kotani T, Murata Y, Saito Y, Naruse M, Shibasaki K, Oldenborg PA, Jung S, Matozaki T, Fukazawa Y, Ohnishi H.
  • 雑誌名: eLIFE 巻: 8 ページ: 1-29
  • DOI: 10.7554/eLife.42025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Induction of long-term torpor by enhancing the adenosine receptor signal via PPARs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miho Sato-Hashimoto, Hiroshi Ohnishi
  • 学会等名: 9th FAOPS congress・第96回日本生理学会大会
• [学会発表] Study of stress-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in immortalized murine microglia cell line. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daiki Jingu, Ayaka Motai, Mika Iino, Joji Kawasaki, Kaori Imai, Miho Sato-Hashimoto, Hiroshi Ohnishi
  • 学会等名: Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery
• [学会発表] Analysis of stress-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in primary cultured neurons. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mika Iino, Joji Kawasaki, Daiki Jingu, Ayaka Motai, Kaori Imai, Miho Sato-Hashimoto, Hiroshi Ohnishi
  • 学会等名: Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery
• [学会発表] Control of microglia activation by SIRPα. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Nagai, Ayuto Shimoda, Tomomi Nozu, Ayano Horikoshi, Miho Akaike, Yuriko Hayashi, Miho Sato-Hashimoto, Hiroshi Ohnishi
  • 学会等名: Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery
• [学会発表] A molecular signal that controls tissue damage and repair in the brain white matter. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Nagai, Miho Hashimoto, Ayano Horikoshi, Ruwaida Elhanbaly, Tatsuya Ishikawa, Takashi Matozaki, Yugo Fukasawa, Hiroshi Ohnishi
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会
• [学会発表] Study of stress-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in immortalized murine microglia cell line. (2018)
  • 著者名/発表者名: Daiki Jingu, Ayaka Motai, Mika Iino, Joji Kawasaki, Kaori Imai, Miho Sato-Hashimoto, Takashi Matozaki, Hiroshi Ohnishi
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会
• [学会発表] PPARsの活性化がアデノシンA1受容体作動薬による低体温を長期化する (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋本美穂, 大西浩史
  • 学会等名: 第17回生体機能研究会
• [学会発表] ペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体の活性化はアデノシンA1受容体作動薬によって誘導される低体温を長期化する (2018)
  • 著者名/発表者名: 橋本美穂, 大西浩史
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会