スタチンの多面的作用に着目した新しい心血管保護因子の機能解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15198
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 下川 宏明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00235681)
• 研究分担者: 佐藤 公雄 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 准教授 (80436120)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 循環器・高血圧 / 医歯薬学 / 基礎医学 / 薬理学一般 / 心血管・血液

研究実績の概要

スタチン発見から40年。あらゆる心血管病における有効性が基礎的・臨床的研究で明らかにされた。しかし、そのコレステロール低下作用によらない心血管保護効果（多面的作用）の本質は未だに解明されていない。我々は最近、スタチンの多面的作用の原因解明研究の結果、SmgGDSを同定した(ATVB 2013)。さらにスタチンは、心筋線維芽細胞からのSmgGDS分泌を促進し、Rac-1/Rho-kinase/ERK活性を抑制すると共に、炎症性サイトカインの分泌低下を引き起こすことを報告した(Hypertension 2016)。従って、スタチンで誘導・分泌されるSmgGDSは、心血管病発症の抑制機構を担うことから、新たな治療標的および創薬ターゲットとしても期待できる。このように本研究では、スタチンによる新規炎症制御蛋白SmgGDSを介した多面的作用の制御機構についての検証を進めている。このように、スタチンに関する一連の基礎的・臨床的研究により、スタチンの心血管病に対するコレステロール低下作用に依らない多面的作用の原因分子の一つとして、SmgGDSを同定し、その機能解析が進行中である。具体的には、SmgGDSはスタチン依存性に主に血管内皮より産生・分泌され、Rac1抑制を介して抗炎症効果を発揮するすることが分かってきた (Cardiovasc Res. 2016)。さらに、SmgGDSはRho-kinase/ERK1/2を抑制し、様々な炎症性サイトカインの産生・分泌を抑制することから、多くの心血管疾患の進行に重要な役割を有する可能性が示唆される。本研究では、これまで全く解明されていない、SmgGDSによる心血管病発症抑制機構を、組織特異的欠損マウスと過剰発現マウスを用い、各種の心血管病モデルを作成し、動物レベルで詳細な検証を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Selenoprotein P promotes vascular smooth muscle cell proliferation and pulmonary hypertension -A possible novel therapeutic target- (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Kurosawa R, Yaoita N, Md. Elias Al-Mamun, Mohammad Abdul Hai Siddique, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circulation 巻: ― ページ: ―
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sex differences in hemodynamic responses and long-term survival to optimal medical therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kozu K, Sugimura K, Aoki T, Tatebe S, Yamamoto S, Yaoita N, Shimizu T, Nochioka K, Sato H, Konno R, Satoh K, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: ― ページ: ―
  • DOI: 10.1007/s00380-018-1140-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Shrinking basic cardiovascular research in Japan: A tip of the iceberg. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H, Kikuchi N, Satoh K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 121 ページ: 331-334
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.310845
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] European society of cardiology (ESC) annual congress report from Barcelona 2017. (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Takahashi J, Matsumoto Y, Tatebe S, Aoki T, Kikuchi Y, Hao K, Ohyama K, Nogi M, Suda A, Kasahara S, Sato K, Ichijo S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 81 ページ: 1758-1763
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1103
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive evaluation of the effectiveness and safety of balloon pulmonary angioplasty for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension - Long-term effects and procedure-related complications - (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki T, Sugimura K, Tatebe S, Miura M, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Kozu K, Konno R, Miyata S, Nochioka K, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 38 ページ: 3152-3159
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehx530
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy of a genetic analysis of the BMPR2 gene in a patient with severe pulmonary arterial hypertension and an atrial septal defect treated with bilateral lung transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tatebe S, Sugimura K, Aoki T, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Kozu K, Konno R, Satoh K, Fukuda K, Adachi O, Saito R, Nakanishi N, Morisaki H, Oyama K, Saiki Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 56 ページ: 3193-3197
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8686-16
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Selenoprotein P promotes the development of pulmonary arterial hypertension-A Possible Novel Therapeutic Target- (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Kurosawa R, Yaoita N, Elias-Al-Mamun M, Abdul Hai Siddique M, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Miyata S, Saito Y, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] ADAMTS8 Promotes the Development of pulmonary arterial hypertension and right ventricular failure-A possible novel therapeutic target- (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Omura J, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Sunamura S, Ohtsuki T, Elias-Al-Mamun M, Abdul Hai Siddique M, Yaoita N, Miyata S, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of celastramycin as a novel therapeutic agent for pulmonary arterial hypertension -High-throughput screening of 5,562 compounds- (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa R, Satoh K, Kikuchi N, Satoh T, Omura J, Nogi M, Sunamura S, Ohtsuki T, Yaoita N, Abdul Hai Siddique M, Elias-Al-Mamun M, Shimizu T, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Different roles of myocardial ROCK1 and ROCK2 in response to chronic pressure-overload in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sunamura S, Satoh K, Shimizu T, Suzuki K, Ikeda S, Kudo S, Omura J, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Ohtsuki T, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of Emetine as a Novel Therapeutic Agent for Pulmonary Hypertension in Rats -High-throughput Screening of 5,562 Compounds- (2018)
  • 著者名/発表者名: Abdul Hai Siddique M, Satoh K, Kurosawa R, Elias-Al-Mamun M, Kikuchi N, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Shimokawa H.
  • 学会等名: World Symposium on Pulmonary Hypertension
  • 国際学会
• [図書] 特集/SGLT2心腎連関 解説 Cyclophilin A（2017年10月号） (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄、下川 宏明.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 東北大学循環器内科ホームページ
  • URL: http://www.cardio.med.tohoku.ac.jp/
• [産業財産権] セレノプロテインＰ活性阻害作用を有する成分を含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 (2017)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT出願番号：PCT/JP2017/ 12713
  • 外国
• [産業財産権] 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 (2017)
  • 発明者名: 下川宏明, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 権利者名: 下川宏明, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT出願番号：PCT/JP2017/12717
  • 外国
• [産業財産権] 不飽和複素５員環含有化合物を含有する肺高血圧症の予防又は治療剤 (2017)
  • 発明者名: 下川宏明, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 権利者名: 下川宏明, 佐藤公雄, 黒澤亮
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT出願番号：PCT/JP2017/25822
  • 外国
• [産業財産権] PPARαアゴニストを含有する、肺高血圧症の予防又は治療剤 (2017)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄、佐藤大樹
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄、佐藤大樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT出願番号：PCT/JP2017/26313
  • 外国
• [産業財産権] サイクロフィリンAによる心血管疾患の検査方法 (2016)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 米国特許第9,791,461号
  • 外国
• [産業財産権] 肺高血圧症の検査方法 (2016)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特許第6188929号