プロスタグランディンD2系を介した心臓炎症性リモデリングの制御

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15199
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 池田 祐一 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (10744419)
• 研究分担者: 熊谷 英敏 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (20281008) ; 森田 啓行 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60323573) ; 篠原 正和 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (80437483)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 自己免疫性心筋炎 / 心筋線維化 / プロスタグランディンD2 / H-PGDS阻害薬

研究実績の概要

各種心疾患において心筋組織の肥大、壊死、線維化といった心筋リモデリングが共通しておこることが知られているが、現有の治療では心筋リモデリングを十分に制御できていない。心筋リモデリングの進展には炎症が関与しており、炎症反応においてはプロスタグランディン類をはじめとする脂質メディエーターが重要な働きをしている。我々は心臓炎症性リモデリングの病態モデルとして自己免疫性心筋炎マウスを使用しリピドミクス解析を行った。自己免疫性心筋炎マウス群ではPGD2産生量がコントロール群に比して増加しており、H-PGDS阻害薬投与によってその量が有意に抑制されることを見いだした。さらにH-PGDS阻害薬投与群においては心筋組織の炎症および線維化が抑制されていた。また全心臓サンプルでリポカリン型PGD2合成酵素（L-PGDS）の発現量がmRNAレベルにおいてH-PGDSに比して圧倒的に高いにもかかわらず、心臓におけるPGD2の産生は炎症によってリクルートされてくる血球細胞に存在するH-PGDSにかなり依存しているという興味深い新規知見も得られた。これらは炎症メディエーターの機能制御を通じて心筋リモデリングの進展を阻止出来る可能性を示唆している。尚、本プロジェクトを遂行する過程で、マウス自己免疫性心筋炎を誘発するための従来の実験プロトコールでは、その炎症の誘発の程度において当初の予想以上に個体差が大きいことが判明した。そこで我々はより個体差が小さく安定した実験系の確立を目指し、mdxマウスを基盤とした新たな心臓炎症性リモデリングモデル系を樹立した。今後はこのモデル系を用いて更に炎症メディエーターと心臓炎症性リモデリングの関係を探索する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A periodontal pathogen porphyromonas gingivalis deteriorates isoproterenol-induced myocardial remodeling in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Suzuki J, Aoyama N, Watanabe R, Kaneko M, Shiheido Y, Yoshida Y, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Isobe M, Izumi Y
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 40 ページ: 35-40
  • DOI: 10.1038/hr.2016.114
  • 査読あり
• [雑誌論文] A peptide vaccine targeting angiotensin II attenuates the cardiac dysfunction induced by myocardial infarction (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Suzuki J, Wakayama K, Maejima Y, Shimamura M, Koriyama H, Nakagami H, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Morishita R, Komuro I, Isobe M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 43920
  • DOI: 10.1038/srep43920
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of hormone-sensitive lipase in leptin-promoted fat loss and glucose lowering (2017)
  • 著者名/発表者名: Takanashi M, Taira Y, Okazaki S, Takase S, Kimura T, Li CC, Xu PF, Noda A, Sakata I, Kumagai H, Ikeda Y, Iizuka Y, Yahagi N, Shimano H, Osuga J, Ishibashi S, Kadowaki T, Okazaki H
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 24 ページ: 1105-1116
  • DOI: 10.5551/jat.39552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysbiosis and compositional alterations with aging in the gut microbiota of patients with heart failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamo T, Akazawa H, Suda W, Saga-Kamo A, Shimizu Y, Yagi H, Liu Q, Nomura S, Naito AT, Takeda N, Harada M, Toko H, Kumagai H, Ikeda Y, Takimoto E, Suzuki JI, Honda K, Morita H, Hattori M, Komuro I
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: 0174099
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0174099
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation and characterization of an antagonistic monoclonal antibody against an extracellular domain of mouse DP2 (CRTH2/GPR44) receptors for prostaglandin D2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Iwanari H, Kumagai H, Kusano-Arai O, Ikeda Y, Aritake K, Hamakubo T, Urade Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 ページ: 0175452
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175452
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periodontitis deteriorates peripheral arterial disease in Japanese population via enhanced systemic inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoyama N, Suzuki J, Kobayashi N, Hanatani T, Ashigaki N, Yoshida A, Shiheido Y, Sato H, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Izumi Y, Isobe M. Periodontitis deteriorates peripheral arterial disease in Japanese population via enhanced systemic inflammation
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 32 ページ: 1314-1319
  • DOI: 10.1007/s00380-017-1003-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific periodontopathic bacterial infection affects hypertension in male cardiovascular disease patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoyama N, Suzuki J, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Minabe M, Izumi Y, Isobe M
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 33 ページ: 198-204
  • DOI: 10.1007/s00380-017-1042-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detrimental effects of specific periodontopathic bacterial infection on tachyarrhythmia compared to bradyarrhythmia (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoyama N, Suzuki J, Kobayashi N, Hanatani T, Ashigaki A, Yoshida A, Shiheido Y, Sato H, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Minabe M, Izumi Y, Isobe M
  • 雑誌名: BMC Cardiovasc Disord 巻: 17 ページ: 267
  • DOI: 10.1186/s12872-017-0703-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three novel BMPR2 mutations associated with advanced pulmonary arterial hypertension (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara Hironori、Takeda Norifumi、Morita Hiroyuki、Hatano Masaru、Amiya Eisuke、Maki Hisataka、 Minatsuki Shun、Taki Mizuri、Shiraishi Yasuyuki、Fujiwara Takayuki、Maemura Sonoko、Komuro Issei
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 4 ページ: 17010-17010
  • DOI: 10.1038/hgv.2017.10
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation of NFIX causes Sotos-like syndrome (Malan syndrome) complicated with thoracic aortic aneurysm and dissection (2017)
  • 著者名/発表者名: Oshima Tsukasa、Hara Hironori、Takeda Norifumi、Hasumi Eriko、Kuroda Yukiko、Taniguchi Go、 Inuzuka Ryo、Nawata Kan、Morita Hiroyuki、Komuro Issei
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 4 ページ: 17022-17022
  • DOI: 10.1038/hgv.2017.22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acid and Coronary Atherosclerotic Plaques (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakao Tomoko、Morita Hiroyuki
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 58 ページ: 837-839
  • DOI: 10.1536/ihj.17-552
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cost-Effectiveness Analysis of Cardiovascular Disease Treatment in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Kodera Satoshi、Kiyosue Arihiro、Ando Jiro、Akazawa Hiroshi、Morita Hiroyuki、Watanabe Masafumi、Komuro Issei
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 58 ページ: 847-852
  • DOI: 10.1536/ihj.17-365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of MYLK3 mutations in familial dilated cardiomyopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Tobita Takashige、Nomura Seitaro、Morita Hiroyuki、Ko Toshiyuki、Fujita Takanori、Toko Haruhiro、Uto Kenta、Hagiwara Nobuhisa、Aburatani Hiroyuki、Komuro Issei
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 17495
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17769-1
  • 査読あり