腸上皮細胞微絨毛を足場とした新たな腸管免疫の制御機構に関する研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15219
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 的崎 尚 神戸大学, 医学研究科, 教授 (80252782)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 腸上皮細胞 / 微絨毛 / 腸管免疫 / チロシンホスファターゼ / 腸内細菌

研究実績の概要

本研究では、研究代表者らが独自に見出している受容体型チロシンホスファターゼSAP-1とその基質分子として単離同定したCEACAM20によって形成されるSAP-1-CEACAM20系に着目し、SAP-1及びCEACAM20が共局在する腸上皮細胞微絨毛を起点とする腸管免疫制御の新たな分子機構の解明を進め、本年度は以下の研究成果を得た。
1) 前年度から継続して腸炎モデルマウス（IL10遺伝子欠損マウス）とCEACAM20遺伝子破壊マウスとの交配により作製したIL10／CEACAM20遺伝子二重破壊マウスの解析を進めた。その結果、IL10遺伝子欠損マウスにおけるCEACAM20遺伝子の更なる欠損が腸炎の増悪化を示す傾向が確認できた。
2) これまでに、研究代表者はCEACAM20がケモカインIL-8の産生制御に関与すること見出していたが、本年度は腸炎の病態形成に密接に関連する炎症性サイトカインIL-6の産生をCEACAM20が促進的に制御すること培養細胞を用いた解析から明らかにした。
3) 腸内細菌依存的な腸上皮細胞の細胞機能制御へのSAP-1-CEACAM20系の関与を個体レベルで解析する目的で、抗生剤投与によるSAP-1遺伝子破壊マウスにおける腸上皮細胞の微絨毛部でのチロシンリン酸化状態の変化について、組織免疫染色による解析を行った。その結果、SAP-1遺伝子破壊マウスでは腸上皮細胞の微絨毛での強いチロシンリン酸化を示すシグナルが抗生剤非投与時において認められたが、投与時ではその減弱傾向が認められた。すなわち、腸内細菌により誘導される腸上皮細胞の微絨毛におけるチロシンリン酸化の制御にSAP-1が関与する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation by commensal bacteria of neurogenesis in the subventricular zone of adult mouse brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Sawada Naoki、Kotani Takenori、Konno Tasuku、Setiawan Jajar、Nishigaito Yuka、Saito Yasuyuki、Murata Yoji、Nibu Ken-ichi、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 498 ページ: 824～829
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-human SIRPα antibody is a new tool for cancer immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Yoji、Tanaka Daisuke、Hazama Daisuke、Yanagita Tadahiko、Saito Yasuyuki、Kotani Takenori、Oldenborg Per-Arne、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cas.13548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microvillus-Specific Protein Tyrosine Phosphatase SAP-1 Plays a Role in Regulating the Intestinal Paracellular Transport of Macromolecules (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori Shingo、Kamei Noriyasu、Murata Yoji、Takayama Kozo、Matozaki Takashi、Takeda-Morishita Mariko
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 106 ページ: 2904～2908
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2017.04.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human and murine splenic neutrophils are potent phagocytes of IgG-opsonized red blood cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Meinderts Sanne M.、Oldenborg Per-Arne、Beuger Boukje M.、Klei Thomas R. L.、Johansson Johanna、Kuijpers Taco W.、Matozaki Takashi、Huisman Elise J.、de Haas Masja、van den Berg Timo K.、van Bruggen Robin
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 1 ページ: 875～886
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2017004671
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRPα+dendritic cells regulate homeostasis of fibroblastic reticular cells via TNF receptor ligands in the adult spleen (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito Yasuyuki、Respatika Datu、Komori Satomi、Washio Ken、Nishimura Taichi、Kotani Takenori、Murata Yoji、Okazawa Hideki、Ohnishi Hiroshi、Kaneko Yoriaki、Yui Katsuyuki、Yasutomo Koji、Nishigori Chikako、Nojima Yoshihisa、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 114 ページ: E10151～E10160
  • DOI: 10.1073/pnas.1711345114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Donor SIRPα polymorphism modulates the innate immune response to allogeneic grafts (2017)
  • 著者名/発表者名: Dai Hehua、Friday Andrew J.、Abou-Daya Khodor I.、Williams Amanda L.、Mortin-Toth Steven、Nicotra Matthew L.、Rothstein David M.、Shlomchik Warren D.、Matozaki Takashi、Isenberg Jeffrey S.、Oberbarnscheidt Martin H.、Danska Jayne S.、Lakkis Fadi G.
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 2 ページ: eaam6202
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aam6202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prion pathogenesis is unaltered in the absence of SIRPα-mediated "don't-eat-me" signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Nuvolone Mario、Paolucci Marta、Sorce Silvia、Kana Veronika、Moos Rita、Matozaki Takashi、Aguzzi Adriano
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 ページ: e0177876
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0177876
  • 査読あり
• [学会発表] Regulation of intestinal immunity by the microvillus-specific protein tyrosine phosphatase SAP-1 and its substrate CEACAM20 (2017)
  • 著者名/発表者名: Takenori Kotani, Yoji Murata, Yana Supriatna, Yasuaki Kitamura, Shinya Imada, Yasuyuki Saito, Hideki Okazawa, Hiroshi Ohnishi, Takashi Matozaki
  • 学会等名: Europhosphatase 2019:Phosphatases in cell fates and decisions
  • 国際学会
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科生化学・分子生物学講座シグナル統合学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html