NRF2依存性難治がんにおける抗腫瘍免疫感受性の増強機構

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15228
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 本橋 ほづみ 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00282351)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: KEAP1 / NRF2 / がん細胞 / がん微小環境 / 乳がん

研究実績の概要

転写因子NRF2は、酸化ストレスからの生体防御に重要な役割を果たしている一方、多くのがん細胞で異常に活性化し、その悪性化をもたらしている。本研究ではNRF2陽性難治性がんの克服を目指し、がんにおけるNRF2活性化が、宿主の抗腫瘍免疫との関係において果たす腫瘍形成能促進のメカニズムの解明に挑んだ。
まず、がん細胞を抗腫瘍免疫が機能するマウス宿主に移植してその性質を解析するために、マウスに同種移植が可能であるNRF2陽性がん細胞の作成を行った。得られたNRF2陽性がん細胞モデルを用いて、がん特異的なNRF2の下流因子の探索を行った。さらに、同定されたがん特異的なNRF2下流因子のがんにおける機能評価を行った。
Keap1遺伝子欠損マウスからマウス胎児線維芽細胞を樹立し、SV40 T抗原と活性化型変異HRASを導入することで、NRF2陽性のがん細胞モデルを作成することに成功した。当該細胞は、NRF2依存的にC57BL/6マウスの皮下に腫瘍を形成した。また、当該細胞では、腫瘍形成時特異的にNRF2の下流でIL-11の顕著な発現上昇が観察され、Il11遺伝子を欠損させると腫瘍形成が著しく抑制された。乳がん患者の検体の検討からも、NRF2陽性がんの多くがIL-11陽性であり、乳がんではNRF2とIL-11の連携ががんの悪性化をもたらしていることがわかった。以上のことから、NRF2が活性化状態にあるがんの腫瘍形成はIL-11に大きく依存する場合のあることが明らかになった。
今回の結果から、とくに固形腫瘍を形成するがん細胞の性質の評価は、がん微小環境のもとにおける腫瘍形成能で評価することが極めて重要であることがわかった。NRF2が恒常的に活性化している乳がんでは、IL-11が有効な治療標的となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Glucocorticoid receptor signaling represses the antioxidant response by inhibiting histone acetylation mediated by the transcriptional activatpr NRF2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Alam MM, Okazaki K, Nguyen LTT, Ota N, Kitamura H, Murakami S, Shima H, Igarashi K, Sekine H, Motohashi H
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.773960
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] NRF2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H, Tanaka N, Moriguchi T, Motohashi H, Nakayama K, Yamamoto M
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 ページ: 11624
  • DOI: 10.1038/ncomms11624
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p62/Sqstm1 promotes malignancy of HCV-positive hepatocellular carcinoma through Nrf2-dependent metabolic reprogramming (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito T, 他３１名, Motohashi H, Waguri S, Soga T, Yamamoto M, Tanaka K, and Komatsu M.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 ページ: 12030
  • DOI: 10.1038/ncomms12030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD271 regulates the proliferation and motility of hypopharyngeal cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki M, Tamai K, Imai T, Sugawara S, Ogama N, Nakamura M, Matsuura K, Yamaguchi K, Satoh K, Sato I, Motohashi H, Sugamura K, Tanaka N
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 30707
  • DOI: 10.1038/srep30707
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The structural origin of metabolic quantitative diversity (2016)
  • 著者名/発表者名: Koshiba S, Motoike I, Kojima K, Hasegawa T, Shirota M, Saito T, Saigusa D, Danjoh I, Katsuoka F, Ogishima S, Kawai Y, Yamaguchi-Kabata Y, Sakurai M, Hirano S, Nakata J, Motohashi H, et al.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 31463
  • DOI: 10.1038/srep31463
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of Protocols for Global Metabolomics by LC-MS for Biomarker Discovery (2016)
  • 著者名/発表者名: Saigusa D, Okamura Y, Motoike IN, Katoh Y, Kurosawa Y, Saijyo R, Koshiba S, Yasuda J, Motohashi H, Sugawara J, Tanabe O, Kinoshita K, Yamamoto M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0160555
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0160555. eCollection 2016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox-dependent Regulation of Gluconeogenesis by a Novel Mechanism Mediated by a Peroxidatic Cysteine of Peroxiredoxin (2016)
  • 著者名/発表者名: Irokawa H, Tachibana T, Watanabe T, Matsuyama Y, Motohashi H, Ogasawara A, Iwai K, Naganuma A, Kuge S
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 33536
  • DOI: 10.1038/srep30707
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protein polysulfidation-dependent persulfide dioxygenase activity of ethylmalonic encephalopathy protein 1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Jung M, Kasamatsu S, Matsunaga T, Akashi S, Ono K, Nishimura A, Morita M, Abdul Hamid H, Fujii S, Kitamura H, Sawa T, Ida T, Motohashi H, Akaike T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 480 ページ: 180-186
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.10.022
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Redox signaling regulated by electrophiles and reactive sulfur species (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Kumagai Y, Ihara H, Fujii S, Motohashi H, Akaike T
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr 巻: 58 ページ: 91-98
  • DOI: 10.3164/jcbn.15-111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox signaling regulated by an electrophilic cyclic nucleotide and reactive cysteine persulfides (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Sawa T, Nishida M, Ihara H, Ida T, Motohashi H, Akaike T
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys 巻: 595 ページ: 140-146
  • DOI: 10.1016/j.abb.2015.11.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] 酸化ストレス応答転写因子NRF2の転写制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 関根弘樹、本橋ほづみ
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 34 ページ: 2517-2524
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in elucidating KEAP1-NRF2 functions in hematopoietic/immune cells and leukemic cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami S, Motohashi H
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 巻: 57 ページ: 1860-1868
  • 査読あり
• [学会発表] KEAP1-NRF2 system in anti-oxidant response and regulation of cell proliferation and senescence (2017)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: International Symposium “Redox Signaling in host defense and oxidative stress” 第90回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2017-03-20 – 2017-03-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 8-ニトロcGMPとタンパク質poly-S-グアニル化による親電子シグナルの可逆制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤司壮一郎、笠松真吾、ジョン ミンギョン、松永哲郎、井田智章、藤井重元、澤 智裕、熊谷嘉人、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第90回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2017-03-19 – 2017-03-21
• [学会発表] アルコールデヒドロゲナーゼ５タンパク質ポリスフリド化の酵素活性制御機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: Chazia Glulamo Abdula、笠松真吾、西村明、Md. Morshedul Alam、井田智章、松永哲郎、藤井重元、居原 秀、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第90回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2017-03-19 – 2017-03-21
• [学会発表] 細菌のイオウ呼吸はすべての生物種に保存されている：哺乳類における新しいエネルギー代謝経路・イオウ呼吸の発見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤池孝章、井田智章、松永哲郎、守田匡伸、笠松真吾、西村 明、藤井重元、居原 秀、ジョン ミンギョン、 赤司壮一郎、澤 智裕、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第90回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2017-03-19 – 2017-03-21
• [学会発表] KEAP1-NRF2 system in stress responss and cancer malignancy (2017)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: Kumamoto University Advence Research Project A & Program for Advancing Strategic International Networks to Accelerate the Circulation of Talented Researchers, International Symposium
  • 発表場所: Kumamoto University, Kumamoto
  • 年月日: 2017-02-11 – 2017-02-11
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 有機水銀定量曝露による細胞内システインパースルフィドの分解消耗と親電子シグナルの破綻 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井田智章、笠松真吾、居原秀、ヒシャム アブドル ハミル、チャジア グラモ アブドドゥラ、津々木博康、澤智裕、熊谷嘉人、本橋ほづみ、西田基宏、赤池孝章
  • 学会等名: 第16回分子予防環境医学研究会
  • 発表場所: 熊本市国際交流会館（熊本）
  • 年月日: 2017-02-03 – 2017-02-04
• [学会発表] NRF2 and ROS metabolism. Educational session (2016)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: Educational session. ESMO Asia 2016
  • 発表場所: Suntec Signapore Convention & Exhibition Centre, Singapore
  • 年月日: 2016-12-16 – 2016-12-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Systemic activation of NRF2 alleviates chronic inflammation in a mouse model of lethal autoimmune diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木琢磨、村上昌平、張替秀郎、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] 酸化ストレス応答機構KEAP1-NRF2経路による細胞老化制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会 シンポジウム「エピゲノム制御：疾患発症における意義」
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-12-01 – 2016-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] KEAP1-NRF2 system as a cysteine-based redox sensor-effector for our defense mechanism (2016)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: Lecture series
  • 発表場所: The Jagiellonian University, Krakow, Polamd
  • 年月日: 2016-11-21 – 2016-11-25
  • 招待講演
• [学会発表] KEAP1-NRF2 system in stress response and cancer malignancy (2016)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: III International Scienctific Conference: Oxygen 2016
  • 発表場所: The Jagiellonian University, Krakow, Poland
  • 年月日: 2016-11-18 – 2016-11-18
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Antioxidant response and cell senescence regulation by KEAP1-NRF2 system (2016)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: “Frontiers in aging research toward healthy longevity”
  • 発表場所: 丸の内MY PLAZAホール（東京）
  • 年月日: 2016-11-17 – 2016-11-17
  • 招待講演
• [学会発表] NRF2による酸化ストレス応答と細胞老化制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第11回臨床ストレス応答学会大会 シンポジウム
  • 発表場所: 山口大学医学部（宇部）
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-11
  • 招待講演
• [学会発表] Nrf2活性化によるNrf2依存性がんの治療戦略 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第59回大会
  • 発表場所: JMSアステールプラザ（広島）
  • 年月日: 2016-10-27 – 2016-10-27
  • 招待講演
• [学会発表] NRF2の活性制御による加齢疾患の予防と治療の可能性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: スマート・エイジングカレッジin東京
  • 発表場所: 東京丸の内・東北大学東京分室（東京）
  • 年月日: 2016-10-18 – 2016-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] KEAP1-NRF2制御系による酸化ストレス応答とその破綻 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: Marianna Research Council (MRC)
  • 発表場所: 聖マリアンナ医科大学（川崎）
  • 年月日: 2016-10-18 – 2016-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] 造血細胞の分化・増殖における酸化ストレス応答機構の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会 教育講演
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-10-14 – 2016-10-14
  • 招待講演
• [学会発表] Enhancement mechanisms of NRF2-dependent transcriptional activation in cancer cells がん細胞におけるNRF2依存的転写活性の増強メカニズム (2016)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] Purification and analysis of endogenous NRF2 complex in the presence and absence of active PI3K-AKT signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会 シンポジウム「細胞のロバストネスを規定するタンパク質複合体のダイナミクス」
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-09-26 – 2016-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] NRF2の活性化がもたらす自己免疫疾患の慢性炎症改善作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木琢磨、村上昌平、山本雅之、張替秀郎、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] がん細胞におけるNRF2依存性転写活性化機構のゲノムワイドな解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡崎慶斗、関根弘樹、勝岡史城、植野和子、長﨑正朗、山本雅之、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] 転写因子NRF1のOGT-HCF-1複合体を介した分解制御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 関根弘樹、加藤幸一郎、福田愛菜、鈴木教郎、辻田忠志、岡崎慶斗、Md. Morshedul Alam、小林聡、山本雅之、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] 2-ヒドロキシグルタル酸の精子形成・胎児発生における生理的役割の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 百々美奈、北村大志、太田奈緒、三枝大輔、勝岡史城、千葉初音、岡江寛明、有馬隆博、小関健由、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] KEAP1の体細胞変異がもたらす腫瘍形成能促進機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 北村大志、小野寺好明、鈴木貴、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] 造血幹細胞におけるKEAP1-NRF2制御系の機能解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上昌平、山本雅之、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] KEAP1-NRF2制御系による酸化ストレス応答と細胞老化制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第69回日本酸化ストレス学会学術集会 教育講演
  • 発表場所: 仙台国際センター（仙台）
  • 年月日: 2016-08-31 – 2016-08-31
  • 招待講演
• [学会発表] がんの悪性化と酸化ストレス応答機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 安田女子大学・薬学部・薬学科 10周年記念学術講演会
  • 発表場所: 安田女子大学（広島）
  • 年月日: 2016-08-24 – 2016-08-24
  • 招待講演
• [学会発表] NRF2依存性環境ストレス応答：内耳酸化ストレス障害の軽減に対するNRF2の貢献 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第49回日本毒性学会学術年会 シンポジウム
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県産業労働センター）（名古屋）
  • 年月日: 2016-07-01 – 2016-07-01
  • 招待講演
• [学会発表] 精巣における2-ヒドロキシグルタル酸の産生機構と生理的作用の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 百々美奈、北村大志、太田奈緒、三枝大輔、小関健由、本橋ほづみ
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部会 第82会例会
  • 発表場所: 弘前大学医学部 基礎大講堂（弘前）
  • 年月日: 2016-05-21 – 2016-05-22
• [学会発表] KEAP1の体細胞変異はRASシグナルと協調して腫瘍形成能を促進させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 北村大志、本橋ほづみ
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部会 第82会例会
  • 発表場所: 弘前大学医学部 基礎大講堂（弘前）
  • 年月日: 2016-05-21 – 2016-05-22
• [学会発表] 致死的自己免疫疾患に対してNRF2の恒常的活性化がもたらす抗炎症作用の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鈴木琢磨、村上昌平、山本雅之、張替秀郎、本橋ほづみ
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部会 第82会例会
  • 発表場所: 弘前大学医学部 基礎大講堂（弘前）
  • 年月日: 2016-05-21 – 2016-05-22
• [学会発表] Translation-coupled protein polysulfation, a unique biosynthesis pathway of cysteine persulfide (2016)
  • 著者名/発表者名: Ida T, Ihara H, Wei F, Tomizawa K, Kasamatsu S, Matsunaga T, Kumagai Y, Sawa T, Motohashi H, Akaike T
  • 学会等名: The 9th International Conference of the Biology, Chemistry and Theapeutic applications of nitric oxide
  • 発表場所: Sendai International Center (Sendai)
  • 年月日: 2016-05-20 – 2016-05-22
  • 国際学会
• [学会発表] Regulatory mechanisms of alcohol dehydrogenase 5 activity via protein polysulfuration (2016)
  • 著者名/発表者名: Kasamatsu S, Md. Morshedul Alam, Ida T, Matsunaga T, Fujii S, Ihara H, Motohashi H, Akaike T
  • 学会等名: The 9th International Conference of the Biology, Chemistry and Theapeutic applications of nitric oxide
  • 発表場所: Sendai International Center (Sendai)
  • 年月日: 2016-05-20 – 2016-05-22
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of reactive sulfuer species by ethylmalonic encephalopathy protein 1, persulfide dioxygenase (2016)
  • 著者名/発表者名: Jung S, Matsuaga T, Kitamura H, Ono K, Ida T, Fujii S, Sawa T, Motohashi H, Akaike T
  • 学会等名: The 9th International Conference of the Biology, Chemistry and Theapeutic applications of nitric oxide
  • 発表場所: Sendai International Center (Sendai)
  • 年月日: 2016-05-20 – 2016-05-22
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of mitochondrial energy metabolism by cysteine persulfide produced by mitochondrial cysteinyl-tRNA synthass (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato F, Okutomi M Matsunaga T, Kasamatsu S, Kaneki M, Ida T, Morita M, Tomizawa K, Fujii S, Motohashi H, Akaiake T
  • 学会等名: The 9th International Conference of the Biology, Chemistry and Theapeutic applications of nitric oxide
  • 発表場所: Sendai International Center (Sendai)
  • 年月日: 2016-05-20 – 2016-05-22
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of mitochondria biogenesis by cysteine persulfide produced by cysteinyl-tRNA synthetase (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimura A, Matsunaga T, Ida T, Kasamatsu S, Morita M, Fanyan W, Tomizawa K, Fujii S, Motohashi H, Akaike T
  • 学会等名: The 9th International Conference of the Biology, Chemistry and Theapeutic applications of nitric oxide
  • 発表場所: Sendai International Center (Sendai)
  • 年月日: 2016-05-20 – 2016-05-22
  • 国際学会
• [学会発表] NRF2活性化による強大音曝露に伴う酸化ストレスからの内耳保護効果（１） -Nrf2-/-マウス解析- (2016)
  • 著者名/発表者名: 本蔵陽平、水足邦雄、塩谷彰浩、川瀬哲明、香取幸夫、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第117回日本耳鼻咽喉科学会通常総会・学術講演会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2016-05-18 – 2016-05-21