ミトコンドリア機能制御による新規免疫療法の開発

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15232
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 菅井 学 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (90303891)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: IgE / IgA / クラススイッチ組換え

研究実績の概要

申請者は『アレルギーの原因となる抗原特異的IgE抗体を、IgAにスイッチさせる治療』の可能性を探ってきた。IgAは粘膜に分泌されるため、この治療法によってIgE抗体によるアレルギー反応を抑制するだけではなく、腸管や気道粘膜からのアレルゲンの侵入を防ぐ効果も期待出来る。しかし、ナイーブB細胞とは違って、IgEにスイッチした細胞をIgAにクラススイッチさせることは難しいことも知られている。本研究では、IgEにスイッチしたB細胞においてもクラススイッチを誘導できる因子を見出すことによって、最終的にアレルギーの治療に応用することを目指している。具体的には、クラススイッチ組換えしやすい細胞集団と、形質細胞に分化しやすい細胞集団を用いて、遺伝子発現を調べることによって、IgE発現細胞にIgAへのクラススイッチを誘導できる因子の同定を目指した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究は、まず活性化B細胞から分化する細胞集団（クラススイッチ組換えしやすい細胞集団と、形質細胞に分化しやすい細胞集団）を分取して、それぞれの細胞集団におけるmRNAの発現を調べることから始めた。しかし、この実験ではあまりにも多くの遺伝子発現に変化が見られたため、クラススイッチ誘導に必要な因子を絞り込むための二次的スクリーニングが必要なことが明らかになって来た。単純に二次スクリーニングで絞り込むことは難しいことが想定されたことから、今年度は、クラススイッチ誘導に適した新しい細胞培養条件を見出すことに集中した。その結果クラススイッチ誘導を亢進する条件と、抑制する条件を新たに見出すことに成功した。この条件検討に思った以上の時間がかかってしまったため実験計画が遅れている。

今後の研究の推進方策

より良いin vitro誘導系が確立したことから今後の解析は順調に進むことが期待される。

次年度使用額が生じた理由

２次スクリーニングに使用する遺伝子破壊マウスの育成不全によって、実験スケジュールの変更が必要になった。さらに、B細胞活性化に依存したin vitro分化誘導系の条件設定に時間がかかってしまった。実験を継続し本研究計画を完遂すること、またその成果発表を行うため、補助事業期間の延長の希望を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Publication Preview Source Loss of Stemness, EMT, and Supernumerary Tooth Formation in Cebpb-/-Runx2+/-Murine Incisors (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito K., Takahashi K., Huang B., Asahara M., Kiso H., Togo Y., Tsukamoto H., Mishima S., Nagata M., Iida M., Tokita Y., Asai M., Shimizu A., Komori T., Harada H., MacDougal lM., Sugai M. and Kazuhisa B
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 5169
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23515-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Publication Preview Source Id2 Determines Intestinal Identity through Repression of the Foregut Transcription Factor Irx5 (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori, K, Nakamura, H, Kurooka, H, Miyachi, H, Tamada, K, Sugai, M,Takumi, T, Yokota, Y
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 38 ページ: e00250-17
  • DOI: 10.1128/MCB.00250-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Publication Preview Source Inflammatory responses induce an identity crisis of alveolar macrophages leading to pulmonary alveolar proteinosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Ebina-Shibuya R, Matsumoto M, Kuwahara M, Jang KJ, Sugai M, Ito Y, Funayama R, Nakayama K, Sato Y, Ishii N, Okamura Y, Kinoshita K, Kometani K, Kurosaki T, Muto A, Ichinose M, Yamashita M, Igarashi K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 292 ページ: 18098-18112
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.808535.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tubulointerstitial Nephritis with IgM-Positive Plasma Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Saeki T, Komatsuda A, Munemura C, Fukui T, Imai N, Homma N, Hatta T, Samejima K, Fujimoto T, Omori H, Ito Y, Nishikawa Y, Kobayashi M, Morikawa Y, Fukushima S, Yokoi S, Mikami D, Kasuno K, Kimura H, Nemoto T, Nakamoto Y, Sada K, Sugai M, Naiki H, Yoshida H, Narita I, Saito Y, Iwano M.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 12 ページ: 3688-3698
  • DOI: 10.1681/ASN.2016101074.
  • 査読あり
• [学会発表] Mitochondrial function in cell fate determination of activated B cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Manabu Sugai
  • 学会等名: Consortium of Biological Sciences 2017