Arl8bによる制御性T細胞の調節機構の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15253
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 齋藤 伸一郎 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (90361625)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / Toll-like receptor 7 / Arl8b

研究実績の概要

全身性エリテマトーデス（SLE）はマウスモデルにおいてToll-like Receptor 7(TLR7)とインターフェロン-a (IFN-a)が重要な役割を果たしていることが報告されている。しかし形質細胞様樹状細胞(pDC)におけるTLR7依存的なIFN-a の産生がSLEの発症に関わるのかを検証している報告は今までになかった。ADP ribosylation factor like GTPase 8b (Arl8b)はライソソームに局在する低分子量G蛋白質であり、TLR7と特異的に会合した。pDCはインフルエンザウイルスに感染するとTLR7依存的にインターフェロン-a (IFN-a)を産生する。そのIFN-a産生にはTLR7を含むライソソームがArl8bを介してIFN-a産生のためのシグナル伝達プラットフォームへと移動 することが重要であることを明らかにし、論文に発表した。Arl8bがpDCにおいてだけTLR7依存的にIFN-aの産生する方向に関わることから、SLEの発症を検討した。SLEのモデルマウスBXSB.YaaとArl8b欠損マウス(Arl8bGt/Gtマウス)と交配すると殆ど全くSLEを発症せず、さらに異なるSLEの誘導モデルであるプリスタンの腹腔投与によるSLEの発症に関してもArl8bGt/GtマウスのSLE発症は強く抑制されていた。この論文は只今投稿中である。さらにTLR7やIFN-aとはあまり関係しないSLEモデルのMRL/lprマウスにおいてもArl8bGt/Gtマウスと交配すると、SLEの発症が強く抑制されていた。これはArl8bの欠損によりIL-2の受容体の細胞表面発現が増強して制御性T細胞が増強し、異常なT細胞の増殖が抑制されているためであった。我々はArl8bの新たな機能を明らかにしつつある。そして論文投稿準備中である。

研究成果

• [雑誌論文] Mechanisms controlling nucleic acid-sensing Toll-like receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kensuke、Shibata Takuma、Ohto Umeharu、Shimizu Toshiyuki、Saitoh Shin-Ichiroh、Fukui Ryutaro、Murakami Yusuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 ページ: 43～51
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epithelial membrane protein 3 (Emp3) downregulates induction and function of cytotoxic T lymphocytes by macrophages via TNF-α production (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto Yutaka、Okuyama Hiromi、Shibata Takuma、Konno Kazunori、Takemoto Yusuke、Maekawa Daisuke、Kononaga Tomoyuki、Ishii Takashi、Akashi-Takamura Sachiko、Saitoh Shin-ichiroh、Ikebuchi Ryoyo、Moriya Taiki、Ueda Mizuki、Miyake Kensuke、Ono Shiro、Tomura Michio
  • 雑誌名: Cellular Immunology 巻: 324 ページ: 33～41
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2017.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TLR7 mediated viral recognition results in focal type I interferon secretion by dendritic cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Shin-Ichiroh、Abe Fumiko、Kanno Atsuo、Tanimura Natsuko、Mori Saitoh Yoshiko、Fukui Ryutaro、Shibata Takuma、Sato Katsuaki、Ichinohe Takeshi、Hayashi Mayumi、Kubota Kazuishi、Kozuka-Hata Hiroko、Oyama Masaaki、Kikko Yorifumi、Katada Toshiaki、Kontani Kenji、Miyake Kensuke
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 ページ: 1592
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01687-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The protective effect of the anti-Toll-like receptor 9 antibody against acute cytokine storm caused by immunostimulatory DNA (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami Yusuke、Fukui Ryutaro、Motoi Yuji、Shibata Takuma、Saitoh Shin-Ichiroh、Sato Ryota、Miyake Kensuke
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 ページ: 44042～44042
  • DOI: 10.1038/srep44042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Core fucose is critical for CD14-dependent Toll-like receptor 4 signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Iijima Junko、Kobayashi Satoshi、Kitazume Shinobu、Kizuka Yasuhiko、Fujinawa Reiko、Korekane Hiroaki、Shibata Takuma、Saitoh Shin-Ichiroh、Akashi-Takamura Sachiko、Miyake Kensuke、Miyoshi Eiji、Taniguchi Naoyuki
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 27 ページ: 1006～1015
  • DOI: 10.1093/glycob/cwx075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Arl8b is required for lysosomal degradation of maternal proteins in the visceral yolk sac endoderm of mouse embryos (2017)
  • 著者名/発表者名: Oka Miho、Hashimoto Keisuke、Yamaguchi Yoshifumi、Saitoh Shin-ichiro、Sugiura Yuki、Motoi Yuji、Honda Kurara、Kikko Yorifumi、Ohata Shinya、Suematsu Makoto、Miura Masayuki、Miyake Kensuke、Katada Toshiaki、Kontani Kenji
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 130 ページ: 3568～3577
  • DOI: 10.1242/jcs.200519
  • 査読あり
• [学会発表] Arl8bは全身性エリテマトーデスモデルマウスBXSB.Yaaの病気の発症に関わっている. (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 伸一郎
  • 学会等名: 第23回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
• [学会発表] ADP-ribosylation factor-like 8b is required for the pathogenesis of mouse models of Systemic Lupus Erythematosus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shin-Ichiroh Saitoh, Yoshiko Mori Saitoh, Katsuaki Sato, Kenji Kontani, and Kensuke Miyake
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [図書] エンドトキシン・自然免疫２０ (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 伸一郎
  • 総ページ数: 3ページ
  • 出版者: 日本エンドトキシン・自然免疫研究会
• [備考] 東京大学医科学研究所 感染遺伝学
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/
• [備考] 医科学研究所Annual report
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/about/publication/annualreport/