カーボンナノチューブと低温プラズマの融合による新規治療法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15257
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 豊國 伸哉 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90252460)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 低温プラズマ / フェロトーシス / カーボンナノチューブ / ナノマテリアル / 中皮腫 / フェリチン

研究実績の概要

本研究では、カーボンナノチューブと低温プラズマを融合させた新規治療法の開発を目的として実験を施行した。線維芽細胞と悪性中皮腫細胞を比較すると抗がん剤シスプラチンへの感受性に有意差はないにもかかわらず、低温プラズマ照射への感受性は悪性中皮種細胞において有意に高いことが判明した。低温プラズマの作用は、クエン酸アンモニア鉄処理で感受性が増加し、鉄除去性キレート剤デスフェラールの処理により感受性が減少した。従って、細胞内鉄濃度が低温プラズマへの細胞の感受性を決定する重要因子であり、細胞死に脂質過酸化を伴うことからフェロトーシスであることが判明した。低温プラズマ照射に伴いIRP1/2やトランスフェリン受容体タンパク質の有意な減少を認め、フェリチンタンパク質の有意な増加を認めたため、細胞内の触媒性Fe(II)が増加していると考えられた。その機構解明のため電子顕微鏡による解析を行うと、細胞死に至る過程で、エンドサイトーシスの活性化とオートファジーの関与が明らかとなった。同時にLAMP1の増加も認めたため、ライソゾーム形成あるいはフェリチノファジーの関与が示唆された。さらに、in vitroの実験でフェリチンに低温プラズマを照射すると、フェリチン殻の破壊と同時に保管されていたFe(III)がFe(II)に還元されリリースされることも明らかになった。次に、カーボンナノチューブが中皮細胞に作用するときに分泌されるタンパク質を網羅的に同定した。興味あるものとしてCSF-1が同定された。このタンパク質はカーボンナノチューブの曝露でマクロファージ細胞からも分泌され、そのM2分化を誘導することが判明した。これらの結果から、低温プラズマもカーボンナノチューブもその細胞傷害性には細胞内の鉄が主要な決定因子となっており、少なくとも中皮腫細胞においてはフェロトーシスを起こすことが明らかとなった。

研究成果

• [国際共同研究] University of Sydney(Australia)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: University of Sydney
• [雑誌論文] Non-thermal plasma as a simple ferroptosis inducer in cancer cells: A possible role of ferritin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuta T, Shi L, Toyokuni S.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/pin.12665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-thermal plasma induces a stress response in mesothelioma cells resulting in increased endocytosis, lysosome biogenesis and autophagy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shi L, Ito F, Wang Y, Okazaki Y, Tanaka H, Mizuno M, Hori M, Hirayama T, Nagasawa H, Richardson DR, Toyokuni S.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 108 ページ: 904-917
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.04.368.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Rheostatic CD44 isoform expression and its association with oxidative stress in human malignant mesothelioma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chew SH, Okazaki Y, Akatsuka S, Wang S, Jiang L, Ohara Y, Ito F, Saya H, Sekido Y, Toyokuni S.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 106 ページ: 91-99
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.02.011.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Stockwell BR, Friedmann Angeli JP, Bayir H, Bush AI, Conrad M, Dixon SJ, Fulda S, Gascon S, Hatzios SK, Kagan VE, Noel K, Jiang X, Linkermann A, Murphy ME, Overholtzer M, Oyagi A, Pagnussat GC, Park J, Ran Q, Rosenfeld CS, Salnikow K, Tang D, Torti FM, Torti SV, Toyokuni S, Woerpel KA, Zhang DD.
  • 雑誌名: Cell. 巻: 171 ページ: 273-285
  • DOI: 10.1016/j.cell.2017.09.021.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Iron and thiol redox signaling in cancer: An exquisite balance to escape ferroptosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S, Ito F, Yamashita K, Okazaki Y, Akatsuka S.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 108 ページ: 610-626
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.04.024.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Intraperitoneal Treatment With Non-Thermal Plasma-Activated Medium Inhibits Metastatic Potential of Ovarian Cancer Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Peng Y, Utsumi F, Tanaka H, Mizuno M, Toyokuni S, Hori M, Kikkawa F, Kajiyama H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 20 ページ: 6085
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05620-6.
  • 査読あり
• [学会発表] Cancer as iron addiction with ferroptosis-resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S.
  • 学会等名: Gordon Research Conference: Oxygen Radicals
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 特別講演：がんの起源をフェロトーシスとレドックス制御から考える (2018)
  • 著者名/発表者名: 豊國 伸哉
  • 学会等名: 平成29年度文部科学省私立大学研究ブランディング事業 研究成果報告会・シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Session VI: Ferroptosis and cancer. Role of iron in carcinogenesis and tumor biology. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Symposium: Ferroptosis: A Critical Review.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemical reaction in non-thermal plasma from the viewpoint of exidative stress toward medical applications. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S, Shi L and Okazaki Y.
  • 学会等名: The 8th Biennial Meeting of the Society for Free Radical Research Asia; the 14th Conference of the Asian Society of Mitochondrial Research & Medicine; Chinese Mit 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemical reaction in non-thermal plasma from the viewpoint of oxidative stress toward medical applications. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S.
  • 学会等名: 7th Sungkyunkwan University-Nagoya University Joint Symposium 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of ferroptosis in carcinogenesis and cancer therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyokuni S.
  • 学会等名: 8th Joint meeting of the Society for Free Radical Research Australasia and Japan
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 悪性中皮腫細胞への低温プラズマ照射による鉄の代謝 (2017)
  • 著者名/発表者名: 丹下 恵里花、石 蕾、豊國 伸哉
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] プラズマ活性培養液処理した細胞内酸化窒素活性種(RONS)の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石川健治、田中宏昌、橋爪博司、竹田圭吾、太田貴之、伊藤昌文、中村香江、梶山広明、吉川史隆、豊國伸哉、水野正明、堀 勝
  • 学会等名: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] 低温プラズマ技術の医療・生物応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 豊國 伸哉
  • 学会等名: 第14回日本病理学会カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] 低温プラズマの生物学的作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 豊國 伸哉
  • 学会等名: 第8回JAAS東京Live Forum
  • 招待講演
• [備考] 生体反応病理学・分子
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/basic-med/pathology/pathology1/