免疫記憶中枢をターゲットとした宿主の排菌機構を回避する病原戦略

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15272
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 高屋 明子 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (80334217)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: IgGプラズマ細胞 / B細胞 / サルモネラ / SPI / 免疫回避機構

研究実績の概要

サルモネラの骨髄IgGプラズマ細胞を特異的に減少させる因子として、SiiEが寄与することを見出した。SiiEはSalmonella pathogenicity island　（SPI）4上の16680bpの遺伝子にコードされる5559アミノ酸からなるタンパク質で、外膜上に露出することで腸管上皮への接着に関与する。接着にはC末領域が関わるが、IgGプラズマ細胞制御に関わる領域はN末領域にあることを、GST融合タンパク質を精製し、マウスに投与することで明らかとした。このことから、サルモネラから遊離したSiiEのN末領域が骨髄にまで達すると、IgGプラズマ細胞維持が障害されることが示唆された。SiiEの作用は弱毒株感染におけるサルモネラ特異的抗体産生を抑制していたことから、記憶免疫抑制機構のひとつであると考えられる。
また、サルモネラが、骨髄B細胞の維持を負に制御することも見出していたが、B細胞の顕著な減少は骨髄だけではなく、腹腔内でもおこることを新たに見出した。腹腔内におけるサルモネラの感染細胞について検討したところ、サルモネラは腹腔内の組織依存型マクロファージに特異的に貪食されるものの、B細胞には侵入しなかった。サルモネラを貪食した腹腔内マクロファージは、細胞死を起こさずに、大網に移動した。このとき、大網のB細胞数も増加していたことから、腹腔内B細胞は腹腔内マクロファージと共に大網に移動した可能性が考えられた。このようにB細胞制御も、サルモネラの免疫回避機構の一つと考えられる。B細胞制御にはSiiE以外の関与が示唆されたため、サルモネラSPI1、SPI2に着目し検討した。その過程で、SPI2分泌制御について新たな知見を得た。

研究成果

• [国際共同研究] Deutsches Rheuma-Forschungszentrum(Germany)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Deutsches Rheuma-Forschungszentrum
• [雑誌論文] Diminished nuclear RNA decay upon Salmonella infection upregulates antibacterial noncoding RNAs (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsutoshi Imamura, Akiko Takaya, Yo-ichi Ishida, Yayoi Fukuoka, Toshiki Taya, Ryo Nakaki, Miho Kakeda, Naoto Imamachi, Aiko Sato, Toshimichi Yamada, Rena Onoguchi-Mizutani, Gen Akizuki, Tanzina Tanu, Kazuyuki Tao, Sotaro Miyao, Yutaka Suzuki, Masami Nagahama, Tomoko Yamamoto, Torben Heick Jensen, Nobuyoshi Akimitsu
  • 雑誌名: EMBO Journal 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Membrane vesicle protein PagC as a novel biomarker for detecting pathogenic Salmonella in the viable but not culturable state. (2018)
  • 著者名/発表者名: Xu J, Suita K, Okuno K, Takaya A, Yamamoto T, Isogai E
  • 雑誌名: J. Vet . Med. 巻: 80 ページ: 133-137
  • DOI: 10.1292/jvms.17-0164.
• [学会発表] The SsaH-SsaE heterodimer acts as a class III chaperone in SPI2-Type 3 secretion system (2018)
  • 著者名/発表者名: 高屋 明子，武田 英香里，山本 友子，川島 博人
  • 学会等名: 第91回日本細菌学会総会
• [学会発表] Salmonella pathogenicity island 2 3型分泌機構における新規シャペロンSsaHの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: Takaya A.
  • 学会等名: 2017年度べん毛研究交流会
• [学会発表] Loss of RNA degradation factors upon Salmonella injection stabilizes nuclear long non-coding RNAs involving antibacterial response (2017)
  • 著者名/発表者名: Imamura K, Takaya A, Yamamoto T, Akimitsu N.
  • 学会等名: Embo conference Eukaryotic RNA turnover
  • 国際学会
• [備考] 千葉大学薬学研究院免疫微生物学研究室ホームページ
  • URL: http://www.p.chiba-u.jp/lab/bisei/index.html
• [産業財産権] Salmonella SiiE-derived peptides for manipulation of long-lived plasma cells (2017)
  • 発明者名: Takaya A, Tokoyoda K
  • 権利者名: Takaya A, Tokoyoda K
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 17190133.3, 17199568.1
  • 外国