ヘリコバクター・ピロリ菌による心血管病変発症機構

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15273
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 畠山 昌則 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (40189551)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ヘリコバクター・ピロリ / CagA / 血管病変 / トランスジェニックマウス

研究実績の概要

これまでの多くの疫学研究から、CagA陽性ピロリ菌感染と心血管病変発症との間に正の相関の存在が明らかにされている。また、CagAを発現する胃上皮細胞からCagA含有エクソソームが放出されることが示され、ピロリ菌感染患者の血中にはCagA陽含有エクソソームが検出される。そこで本研究ではCagAが血管内皮細胞に及ぼす影響を検討するため、血管内皮細胞特異的にピロリ菌CagAを発現するマウスの樹立を試みた。
まず、電気穿孔法を用いて野生型CagA発現ベクターならびにチロシンリン酸化耐性型CagA (CagA-PR) 発現ベクターをヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞 (HUVEC) に導入し、CagAが血管内皮細胞に対して病原生物活性を示すか否かを検討した。結果、胃上皮細胞にてチロシンリン酸化依存的にCagAが誘導するEMT様細胞変化と同様の形態変化が血管内皮細胞においても誘導され、血管内皮細胞でのCagAの病原生物活性を示すことに成功した。並行して、Creリコンビナーゼ依存的にcagA遺伝子遺伝子発現ユニットをRosa26座に挿入したノックインマウス(R26LSL-CagAマウス) と血管内皮細胞選択的にCreリコンビナーゼを発現するCdh5遺伝子プロモーター/Creトランスジェニックマウス (Cdh5-Creマウス) を交配し、仔マウスを得た。仔マウスの尾端片からゲノム DNAを精製し、cagA遺伝子およびCre遺伝子断片を特異的に増幅するプライマーセットを用いてPCRを行うことで仔マウスの遺伝子型を判定した。その結果、血管内皮細胞特異的にCagAを発現することが期待されるR26LSL-cagA;Cdh5-Creコンパウンドマウスが得られた。現在、樹立した血管内皮細胞特異的にピロリ菌CagAを発現するコンパウンドマウスにおける血管病変の進展を観察中である。

研究成果

• [雑誌論文] Transcriptional co-activator functions of YAP and TAZ are inversely regulated by tyrosine phosphorylation status of Parafibromin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tang, C., Takahashi-Kanemitsu, A., Kikuchi, I., Ben, C. and Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: iScience 巻: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.03.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential mechanisms for SHP2 binding and activation are exploited by geographically distinct Helicobacter pylori CagA Oncoproteins. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, H., Senda, M., Suzuki, N., Nishikawa, H., Ben, C., Tang, C., Nagase, L., Inoue, K., Senda, T. and Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 20 ページ: 2876-2890
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.080
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequence Polymorphisms and structural disorder in determining pathobiological performance of the Helicobacter pylori CagA oncoprotein. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, H. and Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Toxins 巻: 9 ページ: 136
  • DOI: 10.3390/toxins9040136
  • 査読あり
• [雑誌論文] A sour relationship between BabA and Lewis b. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 巻: 21 ページ: 318-320
  • DOI: 10.1016/j.chom.2017.02.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure and function of Helicobacter pylori CagA, the first-identified bacterial protein involved in human cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama, M.
  • 雑誌名: Proc. Jpn. Acad., Ser. B 巻: 93 ページ: 196-219
  • DOI: 10.2183/pjab.93.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] The enhanced expression of PKM2 is involved in the gastric cancer development via regulating cancer specific metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiroki, T., Yokoyama, M., Tanuma, N., Maejima, R., Tamai, K., Yamaguchi, K., Oikawa, T., Noguchi, T., Miura, K., Fujiya, T., Shima, H., Sato, I., Kamiya, N., Hatakeyama, M., Iijima, K., Shimosegawa, T. and Satoh, K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 ページ: 931-940
  • DOI: 10.1111/cas.13211
  • 査読あり
• [学会発表] ヘリコバクター・ピロリによる異所性炎症誘導機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 北海道大学遺伝子病制御研究所セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Synergy between EBV & H. pylori (2017)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: EHMSG 2017 XXXth International Workshop on Helicobacter and Microbiota in inflammation and Cancer
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がんの発症をうながす細菌叢の偏倚 (2017)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Geographically distinct Helicobactor pylori Cage oncoprotein exploit differential mechanisms for SHP2 binding and activation (2017)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: The 3rd Japan-Taiwan Bilateral Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胃癌の病態解明から新しい治療へ (2017)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 第108回日本消化器病学会中国支部例会
  • 招待講演
• [学会発表] Helicobactor Pylori in Gastric cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: Seoul International Gastic Forum 2017
  • 国際学会 / 招待講演