グルココルチコイドとＩＬ－７レセプターによるＴ細胞の体内動態と機能の制御

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15288
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 生田 宏一 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (90193177)
• 研究分担者: 谷一 靖江 京都大学, 医学研究科, 助教 (50432331)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ステロイド / T細胞 / IL-7 / 概日リズム / 内分泌系 / 適応免疫 / 糖質コルチコイド

研究実績の概要

グルココルチコイドは副腎皮質から産生される免疫抑制効果をもつステロイドホルモンである。研究代表者らは、T細胞においてグルココルチコイド受容体（GR）がIL-7Rα遺伝子のエンハンサーに結合して転写を活性化する可能性を示してきた。しかし、内在性のグルココルチコイドがIL-7Rの発現を制御しているかどうか、またその生理的意義が不明であった。この問題を明らかにするために、IL-7Rα遺伝子エンハンサーのGR結合モチーフに点突然変異を導入したIL-7Rα-GRmutマウスとT細胞特異的にGRを欠損するCD4Cre GRcKOを解析した。まずグルココルチコイドの濃度が日内変動することに着目し、一日の各時間帯におけるマウスのＴ細胞の変化を解析した。その結果、グルココルチコイドが、Ｔ細胞のサイトカイン受容体IL-7Rとケモカイン受容体CXCR4の発現量を夜間に高め昼間に下げていること、その日内変動が、昼間に血中に留まり夜間にリンパ組織に集まるＴ細胞の体内分布の日内変動を引き起こしていることが明らかになった。さらに、Ｔ細胞が夜間にリンパ組織に集まることにより、Ｔ細胞がより効率的に活性化され、強い免疫応答が引き起こされることがわかった。以上の結果から、免疫抑制作用で有名なグルココルチコイドが、生体内においてはＴ細胞の循環と応答の日内変動を制御することで、逆に免疫機能を高める働きをもつことが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Glucocorticoids drive diurnal oscillations in T cell distribution and responses by inducing interleukin-7 receptor and CXCR4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimba, A., Cui, G., Tani-ichi, S., Ogawa, M., Abe, S., Okazaki, F., Kitano, S., Miyachi, H., Yamada, H., Hara, T., Yoshikai, Y., Nagasawa, T., Schutz, G., and Ikuta, K.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 48 ページ: 286-298
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.01.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] High fat diet exacerbates murine psoriatic dermatitis by increasing the number of IL-17-producing γδ T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamizo, S., Honda, T., Adachi, A., Nagatake, T., Kunisawa, J., Kitoh, A., Otsuka, A., Dainichi, T., Nomura, T., Ginhoux, F., Ikuta, K., Egawa, G., and Kabashima, K.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 ページ: 14076
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14292-1
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Glucocorticoids drive circadian changes in T-cell homing and response via IL-7 receptor (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimba, A., and Ikuta, K.
  • 学会等名: Immunology 2017 (AAI)
  • 国際学会
• [学会発表] IL-7Rα signaling upregulates growth hormone signaling-related gene in naive T cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tani-ichi, S., and Ikuta, K.
  • 学会等名: Keystone Symposium: Integrating Metabolism and Immunity
  • 国際学会
• [学会発表] Osteoblasts mediate immunosuppression during sepsis by regulating lymphopoiesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Terashima, A., Okamoto, K., Nakashima, T., Ikuta, K., and Takayanagi, H.
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] グルココルチコイドはIL-7受容体の発現を介してT細胞の体内分布および活性化の日内変動を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡崎史恵、榛葉旭恒、崔広為、生田宏一
  • 学会等名: ConBio2017（生命科学系学会合同年次大会）
• [学会発表] Glucocorticoids drive diurnal changes in distribution and response of T cells via IL-7 receptor expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimba, A., Cui, G., and Ikuta, K.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Competition between STAT5 and PI3K of the IL-7R modulates T cell and type 2 ILC development in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Cui, G., Shimba, A., Zhu, Y., Tani-ichi, S., Hara, T., and Ikuta, K.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Exploring the signals upregulating IL-7Rα expression via NFκB activation in T cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Tani-ichi, S., and Ikuta, K.
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [備考] ステロイドが免疫力を高める？！ －免疫の新たな昼夜サイクルを解明 －
  • URL: http://www.infront.kyoto-u.ac.jp/achievements/post-2986/
• [備考] ステロイドが免疫力を高める －免疫の新たな昼夜サイクルを解明－
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2017/180124_1.html