研究課題
脳虚血、神経変性疾患のいずれにおいても、その原因蛋白質や病因は色々と明らかにされてきているものの、臨床的に神経保護効果を有する治療薬は、非常に少ない現状にある。異常蛋白質が個体間、細胞間で伝播するpropagation仮説も注目されている。そのような背景のもと、本研究においては、特定のタンパク質間相互作用 (Protein-Protein Interaction; PPI)を標的としたPPI阻害剤による創薬を目指した。癌抑制遺伝子であるp53は多彩な機能を果たしており、p53抑制が神経保護、老化抑制に繋がることが報告されている。本課題においては、蛋白のS-S結合を標的として蛋白の立体構造に影響を与えることによるp53とMDM2,MDMXの相互作用を阻害剤する薬剤の新規合成などを施行した。この際α-スクリーニング、Biacoreなどを使い、実際のp53-MDMXの阻害効果を確認した。また、これらのp53-MDM2/MDMX阻害剤の一部はHDAC阻害活性も有しており、HDAC阻害剤としても作用することが判明した。また、これらのp53-MDM2或は、p53-MDMX阻害剤は、初代神経細胞培養系、脳梗塞モデルの神経保護効果を確認した。加えて、パーキンソン病モデルマウスにおける黒質における効果も確認できた。とりわけ我々が今回新たに合成したp53-MDMX阻害剤は、分子量300程度と非常に小さく、脳内移行性が示唆された。又、その神経保護メカニズムとしてMDMXの発現を上昇させることがわかった。特に脳虚血においては、細胞へのCa-カルパイン経路が活性化することによりMDMXが分解されるが、今回、我々が合成した化合物はその分解されたMDMX量を上昇させるメカニズムが示唆された。又、これらの化合物がPPID、PPIA、DAPKとp53との結合に影響を与えるかのPPI選択性も明らかとした。
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すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 4件)
Sci Rep.
巻: Jan 23;8(1) ページ: 19664-9
10.1038/s41598-018-19664-9.
PLoS One.
巻: Nov 6;12(11) ページ: :e0187215
10.1371/journal.pone.0187215. eCollection 2017.
Curr Pharm Des.
巻: 23(40) ページ: 6149-6159
10.2174/1381612822666161208143417.
Eur J Neurol.
巻: Mar;24(3) ページ: 503-508
10.1111/ene.13234. Epub 2016 Dec 27.
