α1-酸性糖蛋白質によるTLR4・マクロファージ制御を基盤とした腎疾患治療戦略

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15320
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220)
• 研究分担者: 小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 教授 (80120145) ; 丸山 徹 熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 腎線維化 / ビタミンD / AGP

研究実績の概要

H29年度は、前年度に確認したAGPによる腎保護効果について、腎線維症モデルに対する効果並びにAGP誘導剤によるAGPを介した腎保護効果を検討した。加えて、前年度に引き続きAGPノックアウトマウスの作成を行った。
1）片側尿管結紮によるマウス腎線維症モデルに対してAGPを予防的投与したところ、腎線維化の抑制が観察された。その際、腎組織中IL6、IL1beta等の炎症性サイトカインの抑制とCD163の産生亢進が観察された。2）THP1細胞をPMAで分化後、AGPを添加したところIL6、IL1betaの抑制とCD163の産生亢進が認められ、AGPによる腎線維化抑制効果にはマクロファージの可塑性が関与している可能性が示唆された。3）AGPを誘導する活性型ビタミンD3を投与したところ、血清中AGPの上昇が観察されるとともに、腎線維化の抑制作用が観察された。4)HepG2細胞並びにTHP1細胞にビタミンD3を添加したところ、AGPの発現上昇が確認できた。すなわち、ビタミンD3は肝細胞と単球またはマクロファージにおいてAGPを誘導することが確認できた。5）ビタミンD3の腎線維化抑制効果におけるAGPの寄与を検証するため、AGPノックアウトマウスの作成を行った。その結果、H30年3月にAGPノックアウトマウスの作成に成功した。ノックアウトマウスと用いた検討を次年度以降加えることで、腎線維症におけるAGPの寄与について検証する予定である。
以上の検討より、腎線維症に対してAGPまたはAGP誘導剤が有効である可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Dual Therapeutic Effects of an Albumin-Based Nitric Oxide Donor on 2 Experimental Models of Chronic Kidney Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshiro S, Ishima Y, Maeda H, Honda N, Bi J, Kinoshita R, Ikeda M, Iwao Y, Imafuku T, Nishida K, Miyamura S, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 巻: 107 ページ: 848-855
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2017.10.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parathyroid hormone contributes to the down-regulation of cytochrome P450 3A through the cAMP/PI3K/PKC/PKA/NF-κB signaling pathway in secondary hyperparathyroidism (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Sugimoto R, Ikegami K, Enoki Y, Imafuku T, Fujimura R, Bi J, Nishida K, Sakaguchi Y, Murata M, Maeda H, Hirata K, Jingami S, Ishima Y, Tanaka M, Matsushita K, Komaba H, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 巻: 145 ページ: 192-201
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2017.08.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Implications Associated With the Posttranslational Modification-Induced Functional Impairment of Albumin in Oxidative Stress-Related Diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Imafuku T, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 106 ページ: 2195-2203
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2017.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Down-regulation of ABCG2, a urate exporter, by parathyroid hormone enhances urate accumulation in secondary hyperparathyroidism (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto R, Watanabe H, Ikegami K, Enoki Y, Imafuku T, Sakaguchi Y, Murata M, Nishida K, Miyamura S, Ishima Y, Tanaka M, Matsushita K, Komaba H, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 91 ページ: 658-670
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.09.041
  • 査読あり
• [学会発表] In silico解析へ向けたα1-酸性糖タンパク質異型間の薬物結合選択性に寄与するアミノ酸残基の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村侑加、渡邊博志、中村照也、池鯉鮒麻美、石躍華奈、前田仁志、山縣ゆり子、小田切優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] 脂質クオリティに着目した腎不全病態の新規メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 今福匡司、渡邊博志、佐藤崇雄、鬼木 健太郎、猿渡 淳二、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹
  • 学会等名: 第30回腎と脂質研究会
• [学会発表] 脂質クオリティに着目した腎不全病態の新規メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 今福匡司、渡邊博志、佐藤崇雄、鬼木 健太郎、猿渡 淳二、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹
  • 学会等名: 第8回腎不全研究会
• [学会発表] 副甲状腺ホルモンはcAMP/PI3K/PKC/PKA/NF-κBシグナル経路を介してシトクロームP450 3Aの発現低下に寄与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 池上孝明、渡邊博志、杉本龍星、平田憲史郎、陣上祥子、田中元子、深川雅史、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第32回年会
• [備考] 薬剤学分野ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/
• [産業財産権] α１－酸性糖タンパク質の血中濃度の上昇をメカニズムとした慢性腎臓病治療薬 (2017)
  • 発明者名: 丸山徹 、渡邊博志 、異島優 、藤村留衣 、小田切優樹
  • 権利者名: 丸山徹 、渡邊博志 、異島優 、藤村留衣 、小田切優樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-186315