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骨吸収抑制薬ビスホスホネート(BPs)は、その有用性から骨粗鬆症やがんの骨転移に積極的に用いられているが、一部の患者で口腔外科的処置後に予後不良の重篤な顎骨壊死(BRONJ)が発症している。医科と歯科の治療の谷間で苦しんでいる患者に対して、未だに有効な治療法が見出せていない状況にある。本研究は、その病態解明と治療法の確立を目的として開始した。今までの研究成果から、通常は骨芽細胞に障害を与えることのない低濃度のBPsであっても、リン酸水素イオン濃度が増加すると、骨芽細胞のリン酸トランスポーター(Pit-1およびPit-2)の発現が誘導され、BPsがPit-2を介して細胞内取り込みを増加させる(蛍光標識BPsとsiRNA法)ことが明らかとなった。さらに骨芽細胞内で蛍光標識BPsが最終的にリソソームに集積することは判明したものの、細胞内に増加したBPsがどのようなメカニズムで骨芽細胞を細胞死に導くのか不明であった。破骨細胞で提唱されている窒素含有BPsのメカニズム、すなわちメバロン酸経路のファルネシルピロリン酸合成酵素阻害で、小分子Gタンパク質Rhoのゲラニルゲラニル化阻害が起こり、アポトーシスが促進するとの説には疑問が生じてきた。ゲラニルゲラニオール処置でBPsの骨芽細胞障害をキャンセルしたが、メバロン酸経路の上位で阻害するHMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン)に、BPsのような骨芽細胞障害は全く誘導されなかったことから、別のメカニズムの関与を調べた。オートファジー検出試薬DAP(L)Greenを用い、リソソーム阻害薬Bafilomycin A1の細胞内反応がBPsの併用で相乗的となり細胞死を増強したことから、リソソーム以外に作用点があると予想して、BPsが骨芽細胞のマイトファジーを亢進させていること見出した。そしてミトコンドリアの機能障害と同時に量的減少も明らかした。
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