前向き出生コホート研究によるADHDの病態関連バイオマーカーの解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15352
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 岸 玲子 北海道大学, 環境健康科学研究教育センター, センター特別招へい教授 (80112449)
• 研究分担者: 荒木 敦子 北海道大学, 環境健康科学研究教育センター, 准教授 (00619885) ; 齊藤 卓弥 北海道大学, 医学研究院, 特任教授 (20246961) ; 三浦 りゅう 北海道大学, 環境健康科学研究教育センター, 特任助教 (20506414) ; 山崎 圭子 北海道大学, 環境健康科学研究教育センター, 特任講師 (60732120)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 環境疫学 / ADHD / エピジェネティクス / DNAメチル化 / 胎児期曝露

研究実績の概要

環境化学物質曝露によるADHD発症の胎児期マーカーとなるDNAメチル化部位（CpG部位）を探索するため、45万ヶ所CpG部位の網羅的解析を行った。前年度に行なった臍帯血DNA のエピゲノム網羅的解析ではgenomic inflationが起こり、偽陽性率が高くなっている可能性があったため、本年度は様々な統計手法を試み、inflationを最小に抑えた手法により、有機フッ素化合物、フタル酸エステル類、ビスフェノールA（BPA）、ダイオキシン・PCB類の胎児期曝露について、多重比較補正後もそれぞれの曝露濃度と統計学的に有意に関連するメチル変化を特定した。有機フッ素化合物については、隣接するいくつかのCpG部位でメチル化変化が同時に起こっている領域をも同定した。
メチル変化とADHDとの関連を検討するため、網羅的解析で明らかとなった曝露に起因するCpG部位の中から、神経系に分類される遺伝子のCpG部位、20か所を抽出し、６歳のADHD-RS調査票で見いだされたADHD疑い群（n=245）とコントロール群（n=317）の臍帯血DNAを用いて、次世代シークエンサーにより解析した。しかし、得られたメチル化率とADHD疑いとなるオッズとの有意な関連は認められなかった。この理由として、今回の次世代シーケンサーを用いたメチル化解析において、一定の信頼度を保っているかの指標となるカバレッジ数（各CpG部位配列を重ねて読んだ回数）が十分に取得できなかったこと、サンプル間でカバレッジ数がばらついてしまい外れ値が多くなってしまったことが原因の1つと考えられ、現在、再解析を行っている。また、選択したCpG部位が妥当でなかったことも考えられ、今後、解析するCpG部位の再検討が必要と考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Association between DNA methylation in cord blood and maternal smoking: The Hokkaido Study on Environment and Children’s Health (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Miyake, A. Kawaguchi, R. Miura, Sa. Kobayashi, N. Q. Vuong Tran, Su. Kobayashi, C. Miyashita, A. Araki, T. Kubota, Z. Yamagata, R. Kishi
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 8 ページ: 5654
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23772-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prenatal organochlorine pesticide exposure and the disruption of steroids and reproductive hormones in cord blood: The Hokkaido study (2018)
  • 著者名/発表者名: Araki Atsuko、Miyashita Chihiro、Mitsui Takahiko、Goudarzi Houman、Mizutani Futoshi、Chisaki Youichi、Itoh Sachiko、Sasaki Seiko、Cho Kazutoshi、Moriya Kimihiko、Shinohara Nobuo、Nonomura Katsuya、Kishi Reiko
  • 雑誌名: Environment International 巻: 110 ページ: 1～13
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.envint.2017.10.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of prenatal exposure to PCDD/Fs and PCBs with maternal and infant thyroid hormones: The Hokkaido Study on Environment and Children's Health (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba Toshiaki、Ito Sachiko、Yuasa Motoyuki、Yoshioka Eiji、Miyashita Chihiro、Araki Atsuko、Sasaki Seiko、Kobayashi Sumitaka、Kajiwara Jumboku、Hori Tsuguhide、Kato Shizue、Kishi Reiko
  • 雑誌名: Science of The Total Environment 巻: 615 ページ: 1239～1246
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2017.09.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of low-level prenatal exposure to dioxins on cognitive development in Japanese children at 42 months (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeno Tamiko、Miyashita Chihiro、Nakajima Sonomi、Kobayashi Sumitaka、Yamazaki Keiko、Saijo Yasuaki、Kita Toshiko、Sasaki Seiko、Konishi Kanae、Kajiwara Junboku、Hori Tsuguhide、Kishi Reiko
  • 雑誌名: Sci Total Environ. 巻: 618 ページ: 1423～1430
  • DOI: 10.1016/j.scitotenv.2017.09.267
  • 査読あり
• [雑誌論文] Birth cohorts in Asia: The importance, advantages, and disadvantages of different-sized cohorts (2018)
  • 著者名/発表者名: Kishi Reiko、Araki Atsuko、Minatoya Machiko、Itoh Sachiko、Goudarzi Houman、Miyashita Chihiro
  • 雑誌名: Science of The Total Environment 巻: 615 ページ: 1143～1154
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2017.08.268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between Fetal Adipokines and Child Behavioral Problems at Preschool Age: The Hokkaido Study on Environment and Children’s Health (2018)
  • 著者名/発表者名: Minatoya Machiko、Itoh Sachiko、Araki Atsuko、Tamura Naomi、Yamazaki Keiko、Miyashita Chihiro、Kishi Reiko
  • 雑誌名: Int. J. Environ. Res. Public Health 巻: 15 ページ: 120～120
  • DOI: 10.3390/ijerph15010120
  • 査読あり
• [雑誌論文] An epigenome-wide study of cord blood DNA methylations in relation to prenatal perfluoroalkyl substance exposure: The Hokkaido study (2018)
  • 著者名/発表者名: Miura Ryu、Araki Atsuko、Miyashita Chihiro、Kobayashi Sumitaka、Kobayashi Sachiko、Wang Shu-Li、Chen Chung-Hsing、Miyake Kunio、Ishizuka Mayumi、Iwasaki Yusuke、Ito Yoichi M.、Kubota Takeo、Kishi Reiko
  • 雑誌名: Environment International 巻: 115 ページ: 21～28
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.envint.2018.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] 「2万人規模の出生コーホートと，500人規模の小コーホートからなる北海道スタディが目指してきたもの：環境と子どもの健康―先天異常・発達・アレルギーの15年におよぶ経験と成果」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岸玲子，荒木敦子，宮下ちひろ，伊藤佐智子，湊屋街子，小林澄貴，山﨑圭子，アイツバマイゆふ，三浦りゅう，田村菜穂美
  • 雑誌名: 日本衛生学雑誌 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between prenatal exposure to organochlorine pesticides and the mental and psychomotor development of infants at ages 6 and 18 months: The Hokkaido Study on Environment and Children’s Health (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Keiko、Araki Atsuko、Nakajima Sonomi、Miyashita Chihiro、Ikeno Tamiko、Itoh Sachiko、Minatoya Machiko、Kobayashi Sumitaka、Mizutani Futoshi、Chisaki Yoichi、Kishi Reiko
  • 雑誌名: NeuroToxicology 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.neuro.2017.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prenatal di(2-ethylhexyl) phthalate exposure and disruption of adrenal androgens and glucocorticoids levels in cord blood: The Hokkaido Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Araki Atsuko、Mitsui Takahiko、Goudarzi Houman、Nakajima Tamie、Miyashita Chihiro、Itoh Sachiko、Sasaki Seiko、Cho Kazutoshi、Moriya Kimihiko、Shinohara Nobuo、Nonomura Katsuya、Kishi Reiko
  • 雑誌名: Sci Total Environ. 巻: 581-582 ページ: 297～304
  • DOI: 10.1016/j.scitotenv.2016.12.124
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Association of Prenatal Exposure to Perfluorinated Chemicals with Glucocorticoid and Androgenic Hormones in Cord Blood Samples: The Hokkaido Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Goudarzi H., Araki A., Itoh S., Sasaki S., Miyashita C., Mitsui T., Nakazawa H., Nonomura K., Kishi R.
  • 雑誌名: Environ Health Perspect 巻: 125 ページ: 111-118
  • DOI: 10.1289/EHP142
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Hokkaido Birth Cohort Study on Environment and Children’s Health: cohort profile-updated 2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: R. Kishi, A. Araki, M. Minatoya, T. Hanaoka, C. Miyashita, S. Itoh, S. Kobayashi, Y. Ait Bamai, K. Yamazaki, R. Miura, N. Tamura, K. Ito. H. Goudarzi
  • 雑誌名: Environmental Health and Preventive Medicine 巻: - ページ: 22-46
  • DOI: 10.1186/s12199-017-0654-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of prenatal perfluoroalkyl acid exposure on cord blood IGF2/H19 methylation and ponderal index: the Hokkaido study (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Kobayashi, K. Azumi, H. Goudarzi, A. Araki, C. Miyashita, S. Kobayashi, S. Itoh, S. Sasaki, M. Ishizuka, H. Nakazawa, T. Ikeno, R. Kishi
  • 雑誌名: Journal of Exposure Science and Environmental Epidemiology 巻: 27 ページ: 251-259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gender-specific association of exposure to non-dioxin-like polychlorinated biphenyls during pregnancy with methylation levels of H19 and long interspersed nuclear element-1 in cord blood in the Hokkaido study (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Sumitaka、Sata Fumihiro、Miyashita Chihiro、Miura Ryu、Azumi Kaoru、Kobayashi Sachiko、Goudarzi Houman、Araki Atsuko、Ishizuka Mayumi、Todaka Takashi、Kajiwara Jumboku、Hori Tsuguhide、Kishi Reiko
  • 雑誌名: Toxicology 巻: 390 ページ: 135～145
  • DOI: 10.1016/j.tox.2017.08.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prenatal di-2-ethylhexyl phthalate exposure and cord blood adipokine levels and birth size: The Hokkaido study on environment and children's health (2017)
  • 著者名/発表者名: Minatoya Machiko、Araki Atsuko、Miyashita Chihiro、Sasaki Seiko、Goto Yuko、Nakajima Tamie、Kishi Reiko
  • 雑誌名: Sci Total Environ 巻: 579 ページ: 606～611
  • DOI: 10.1016/j.scitotenv.2016.11.051
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cord blood BPA level and child neurodevelopment and behavioral problems: The Hokkaido Study on Environment and Children's Health (2017)
  • 著者名/発表者名: Minatoya Machiko、Araki Atsuko、Nakajima Sonomi、Sasaki Seiko、Miyashita Chihiro、Yamazaki Keiko、Yamamoto Jun、Matumura Toru、Kishi Reiko
  • 雑誌名: Sci Total Environ 巻: 607-608 ページ: 351～356
  • DOI: 10.1016/j.scitotenv.2017.06.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of prenatal exposure to perfluoroalkyl substances with cord blood adipokines and birth size: The Hokkaido Study on environment and children's health (2017)
  • 著者名/発表者名: Minatoya Machiko、Itoh Sachiko、Miyashita Chihiro、Araki Atsuko、Sasaki Seiko、Miura Ryu、Goudarzi Houman、Iwasaki Yusuke、Kishi Reiko
  • 雑誌名: Environ Res 巻: 156 ページ: 175～182
  • DOI: 10.1016/j.envres.2017.03.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cord Blood Bisphenol A Levels and Reproductive and Thyroid Hormone Levels of Neonates: The Hokkaido Study on Environment and Children's Health (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Minatoya, S. Sasaki, A. Araki, C. Miyashita, S. Itoh, J. Yamamoto, T. Matsumura, T. Mitsui, K. Moriya, K. Cho, K. Morioka, H. Minakami, N. Shinohara, R. Kishi
  • 雑誌名: Epidemiology 巻: 1 ページ: S3-S9
  • DOI: 10.1097/EDE.0000000000000716
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sex-specific differences in effect of prenatal exposure to dioxin-like compounds on neurodevelopment in Japanese children: Sapporo cohort study (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Sonomi、Saijo Yasuaki、Miyashita Chihiro、Ikeno Tamiko、Sasaki Seiko、Kajiwara Junboku、Kishi Reiko
  • 雑誌名: Environmental Research 巻: 159 ページ: 222～231
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.envres.2017.08.006
  • 査読あり
• [学会発表] 胎児期の有機塩素系農薬曝露が3.5 歳の児の知的機能に及ぼす影響- 北海道スタディ (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑圭子, 荒木敦子, 中島そのみ, 宮下ちひろ, 池野多美子, 伊藤佐智子, 湊屋街子, 水谷太, 苣木洋一, 岸玲子
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会学術総会
• [学会発表] 胎児期の両親の喫煙と幼児期におけるADHD 症状の関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 湊屋街子, 伊藤佐智子, 小林澄貴, 山﨑圭子, 宮下ちひろ, 荒木敦子, 岸玲子
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会学術総会
• [学会発表] 胎児期のPCB 類曝露による児のH19・LINE-1のDNA メチル化への影響：北海道スタディ (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林澄貴, 佐田文宏, 宮下ちひろ, 三浦りゅう, ゴウダルジ・ホウマヌ, 荒木敦子, 梶原淳睦, 堀就英, 岸玲子
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会学術総会
• [学会発表] Exposure to bisphenol A and phthalates during pregnancy and child neurobehavioral development at preschool age: The Hokkaido Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Minatoya M., Itoh S., Miyashita C., Araki A., Tamura N., Yamamoto J., Onoda Y., Matsumura T., Kishi R.
  • 学会等名: The 29th Annual Scientific Conference of the International Society of Environmental Epidemiology (ISEE) 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 臍帯血アディポカイン濃度と子どもの発達：環境と子どもの健康に関する北海道スタディ (2017)
  • 著者名/発表者名: 湊屋街子, 小林澄貴, 須山聡, 岸玲子
  • 学会等名: 第76回日本公衆衛生学会
• [学会発表] 胎児期PCB・Dioxin曝露が学童期の脳活動に与える影響についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山﨑圭子, 岸玲子
  • 学会等名: 第35回日本生理心理学会