| 研究課題/領域番号 |
16K15404
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
太田 茂 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 教授 (60160503)
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| 研究分担者 |
奥田 勝博 旭川医科大学, 医学部, 助教 (00389115)
佐能 正剛 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 助教 (00552267)
古武 弥一郎 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 准教授 (20335649)
清水 惠子 旭川医科大学, 医学部, 教授 (90312462)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 薬毒物 / 毒性 / 心筋細胞 / 神経細胞 / 代謝 |
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| 研究実績の概要 |
医薬品、農薬等の摂取による意識障害、痙攣、不整脈、悪性症候群などによる中毒死は大きな社会問題のひとつである。薬物中毒は、摂取量、摂取日時が不明で、多くは多剤併用であり、さらには生体内の薬物代謝酵素により代謝変換された代謝物の寄与も想定しなけらばならない。その中で、薬毒物の毒性メカニズムの解明し、中毒原因を特定することは、法医診断学上極めて重要である。中毒死の原因となる薬物は、不整脈、心不全、もしくは中枢に作用することによって中毒死に至るケースも多いことから、心臓や脳における毒性評価を行う必要がある。
ラットから心筋細胞や神経細胞を単離し、種々の培養形態が可能となる2次元培養、および3次元培養を通して毒性評価系の構築を行った。この中で、in vivoでの機能を反映した心筋細胞や神経細胞の培養系の構築を行い、その毒性メカニズムを解明し、法医診断学向上を図ることを研究目的とした。
ジフェンヒドラミンは睡眠改善薬として市販される医薬品成分であり、多量摂取による中毒報告が増えてきているが、代謝物の寄与も含めた毒性メカニズムは明確に分かっていない。ラットにおいて、ジフェンヒドラミンは心臓や脳への移行性は高いことが分かったことから、ジフェンヒドラミンおよびその各種代謝物の心筋細胞に対する毒性を拍動回数に与える影響も含めながら調べた。今後、神経細胞との毒性プロファイルを比較しながら、各組織での毒性メカニズムを解明していく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ラットから単離した心筋細胞と神経細胞を用いて2次元培養、3次元培養の検討を行った。心筋細胞は３次元培養では拍動が観察されず、評価に課題を残したため、プレートの底面に工学的工夫を加えたプレートで２次元培養させたところ、拍動の変動評価も可能であることが分かった。神経細胞はhanging drop法を用いることで、ニューロンとグリア細胞が共存する形で培養が可能であることが示唆された。さらに、評価化合物としてジフェンヒドラミンや代謝物標品を用いた心筋細胞を用いた毒性評価を行ってきており、おおむね順調に進展していると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
ジフェンヒドラミン以外にも中毒事例が多い、ベンゾジアゼピン系薬物、バルビツール酸系薬物、フェノチアジン系薬物、三環系抗うつ薬と化合物を増やし、また肝細胞の3次元培養も加えた毒性評価を行い、心臓、脳、肝臓特異的な毒性メカニズムの解明や代謝物の寄与を精査する。また、ヒトにおける中毒報告事例を参照に、複数の組み合わせによる薬力学的、薬物動態的相互作用についても考慮していく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
ラットから単離した心筋細胞と神経細胞を用いて2次元培養、3次元培養の構築に注力したため、次年度使用額が生じた。
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| 次年度使用額の使用計画 |
次年度において、評価化合物を増やし、また肝細胞の3次元培養も加えた毒性評価も行うこと、さらには、薬物の複数の組み合わせによる薬力学的、薬物動態的相互作用の評価に充当する。
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