| 研究課題/領域番号 |
16K15407
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
秋下 雅弘 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00261975)
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| 研究分担者 |
孫 輔卿 東京大学, 高齢社会総合研究機構, 特任助教 (20625256)
矢可部 満隆 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (10747265)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 気虚 / Ginsenoside Rb1 / Paeoniflorin / アンドロゲン受容体 / エストロゲン受容体 / 血管石灰化 |
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| 研究実績の概要 |
平成28年度は補気剤の「四君子湯」と補血剤の「四物湯」に注目し、主な生薬である人参（主成分：Ginsenoside Rb1；Rb1）と芍薬（主成分：Paeoniflorin；P）を用いてフレイル関連臓器である血管での作用、特に性ホルモン様作用について検討を行った。また、血管老化病態である石灰化に対して、性ホルモンと類似した抑制作用があるかについて検討を行った。
ヒト大動脈平滑筋細胞を用いて、Rb1およびPの性ホルモン様作用についてはandrogen response element (ARE)やestrogen response element (ERE)の活性を検討した。その結果、Rb1はアンドロゲン同様にAREを濃度依存的に活性化したが、ERE活性に対する影響はなかった。一方、Pはエストロゲン同様にEREを活性化することが分かった。このようなRb1とPの性ホルモン様作用が血管老化病態の抑制に寄与するかについて、血管石灰化モデルを用いて検討した。Rb1とPいずれも性ホルモン同様に血管石灰化を濃度依存的に抑制し、さらに、Rb1の抑制作用はAR阻害剤bicalutamideにより、Pの抑制作用はERaの阻害剤MPPにより打ち消されることから、血管において、Rb1とPはそれぞれアンドロゲン様作用とエストロゲン様作用により保護的に機能することが明らかになった。
次に、性ホルモン作用として懸念される発がん作用について、ヒト前立腺がん細胞株（LNCaP）とヒト乳がん細胞株（MCF-7）を用いて検討を行った結果、Rb1とPはいずれも性ホルモンとは異なりAREおよびEREの活性や細胞増殖に対する影響がなかった。したがって、Rb1およびPの性ホルモン様作用には組織特異性があり、血管に対する保護作用とがん細胞に対して増殖能をもたないことから高齢者の心血管疾患の新たな治療戦略になると考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では臓器予備能の改善に寄与する補剤生薬の作用機序を解明・分類することを目的として、補気剤「四君子湯」と補血剤「四物湯」の主な生薬である人参（主成分：Ginsenoside Rb1；Rb1）と芍薬（主成分：Paeoniflorin; P）を用いて検討を行っている。特にフレイル関連臓器である血管でのRb1とPの性ホルモン様作用、また、血管老化病態である血管石灰化に対して、性ホルモンに類似した抑制効果があることを明らかにすることができた。さらに、性ホルモンとは異なり、がん細胞に対する増殖能をもとないことから臓器特異性があることもわかり、今後、筋・骨、神経のようなフレイル関連臓器でのRb1とPの老化要因や臓器機能に対する作用を検討することで、高齢者個人に合わせたpersonalized漢方薬のブレンド剤の開発につながることが期待できる。それによって、東洋医学の虚証改善という根本的な治療策を打ち出し、疾患治療と虚証改善といった西洋医学と東洋医学の融合による新たな治療戦略が提案できる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今年度、血管石灰化に対するRb1およびPの作用機序については性ホルモンの作用機序と比較しながら検討を進める予定である。さらに、Rb１とPの性ホルモン作用のみならず、血管、筋・骨、神経などのフレイル関連臓器における抗炎症作用やエネルギー産生作用については、筋肉細胞系細胞株（C2C12）、ヒト骨芽細胞様腫瘍細胞株（SaOS-2）、神経系細胞株（PC12）、免疫系細胞（マクロファージ：RAW246.7）を用いて検討し、Rb1とPの作用の同違や臓器特異性を明らかにする予定である。具体的に抗炎症作用については、lipopolysaccharideやTNFa刺激によって誘導される炎症性サイトカイン（IL-1b, IL-6, IFNrなど）がRb1やPにより制御できるか、また、その抑制効果には差異があるかを検討する。さらに、抑制効果の差異が同じ機序の制御の程度によるものであるか違う作用機序によるものであるかについでも詳細に検討する予定である。エネルギー産生作用についてはATP産生能、IGF、mTOR、AMPK シグナル経路に対するRb1およびPの効果を検討する。Rb1およびPの各細胞における作用機序の解明と、臓器特異性を検証し、分類することでpersonalized漢方薬の開発を目指す。
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