• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2017 年度 実施状況報告書

フレイル予防漢方薬の開発とパーソナライズ化

研究課題

研究課題/領域番号 16K15407
研究機関東京大学

研究代表者

秋下 雅弘  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00261975)

研究分担者 孫 輔卿  東京大学, 高齢社会総合研究機構, 特任助教 (20625256)
矢可部 満隆  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10747265)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード気虚 / Ginsenoside Rb1 / アンドロゲン受容体 / 血管石灰化 / フレイル
研究実績の概要

平成29年度は生薬人参の主成分であるGinsenoside Rb1(Rb1)の性ホルモン様作用について、フレイル関連臓器である血管および骨格筋の細胞を用いて性ホルモンと比較検討を行った。さらにRb1が性ホルモンと同様、がん細胞の増殖を促進する作用があるかについても比較検討を行った。血管においては、昨年度までの研究で明らかにしたRb1の血管平滑筋細胞の石灰化に対する抑制作用がアンドロゲンによる抑制作用と類似した機序によるものであるかを検討した。その結果、Rb1はアンドロゲン同様にアンドロゲン受容体を介して応答遺伝子であるGas6(growth-arrest specific gene 6)の転写を活性化することでアポトーシスを抑制し、石灰化を抑制することが明らかになった。これらの結果から血管細胞において、Rb1はアンドロゲン様作用をもち血管石灰化を抑制することが分かった。
筋肉細胞C2C12筋菅では、アンドロゲンが無血清条件下で上昇する筋萎縮関連因子(MuRF1, atrogin-1)の発現を濃度依存的に抑制する一方、Rb1では明らかな抑制効果が認められなかったことから、筋肉細胞に対するRb1の作用はアンドロゲンと異なる可能性が示唆された。
さらに、ヒト前立腺がん細胞株(LNCaP)においてはアンドロゲンが応答遺伝子であるPSA(prostate-specific antigen)の転写を活性化するのに対して、Rb1単独ではPSAの転写活性への影響が認められなかった。しかしながら、アンドロゲンとRb1の同時添加の条件下ではアンドロゲンによるPSAの転写活性がRb1により打ち消されることから、LNCaPにおいて、Rb1はアンドロゲン作用を抑制する働きがあることが示された。血管、骨格筋、前立せんがんの細胞で検討を行った結果からRb1には臓器別異なる作用機序があることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究では臓器予備能の改善に寄与する補剤生薬の作用機序を解明・分類することを目的として、今年度は生薬人参の主成分であるGinsenoside Rb1(Rb1)の性ホルモン様作用を血管、骨格筋などのフレイル関連臓器で検討した。具体的に血管老化病態である血管石灰化に対して、Rb1は性ホルモンと類似した抑制効果が認められ、その作用機序はアンドロゲン同様にアンドロゲン受容体を介した応答遺伝子Gas6の転写活性化によるアポトーシス抑制であった。しかしながら、筋肉細胞における比較検討ではRb1のアンドロゲン様作用は認められなかった。前立腺がん細胞では性ホルモンと同様、アンドロゲン受容体を介して応答遺伝子であるPSAの転写を制御するものの、アンドロゲンによるPSAの転写活性を打ち消す作用があることが明らかになった。これらの結果から、Rb1の性ホルモン様作用は臓器細胞によって異なるものであり、臓器特異性による分類ができると考えられる。今後、Rb1の抗炎症作用やエネルギー産生作用についてもフレイル関連臓器細胞を用いて検討を行うことで、臓器別作用機序を明らかにし、東洋医学の虚証改善という根本的な治療策を打ち出すことを目指す。

今後の研究の推進方策

今年度までの結果から、Ginsenoside Rb1(Rb1)の性ホルモン様作用には臓器細胞の特異性があることが示唆されたことから、今後は様々なフレイル関連臓器の細胞を用いて、さらに生薬人参のRb1や芍薬のpaeoniflorin(P)の作用及びその機序を明らかにする予定である。血管平滑筋細胞(VSMC)、筋肉細胞系細胞株(C2C12)、ヒト骨芽細胞様腫瘍細胞株(SaOS-2)、神経系細胞株(PC12)、免疫系細胞(マクロファージ:RAW246.7)を用いて性ホルモン作用のみならず、抗炎症作用やエネルギー産生作用をそれぞれ検討し、各臓器細胞での作用機序と特異性を分類することを目指す。具体的に抗炎症作用については、lipopolysaccharideやTNF61537;刺激によって誘導される炎症性サイトカイン(IL-1, IL-6, IFNなど)がRb1やPにより制御できるか、また、その抑制効果の機序を検討する。エネルギー産生作用についてはATP産生能、IGF、mTOR、AMPK シグナル経路に対するRb1やPの作用を検討する。Rb1やPの様々細胞における作用機序の解明と臓器特異性を検証・分類することができればpersonalized漢方薬の開発につながることを期待できる。

  • 研究成果

    (19件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (17件) (うち国際学会 6件)

  • [雑誌論文] Inhibition of interleukin-6 decreases atrogene expression and ameliorates tail suspension-induced skeletal muscle atrophy2018

    • 著者名/発表者名
      Yakabe M, Ogawa S, Ota H, Iijima K, Eto M, Ouchi Y, Akishita M
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 13 ページ: ー

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0191318

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Transgenic Mice Overexpressing Vitamin D Receptor (VDR) Show Anti-Inflammatory Effects in Lung Tissues2017

    • 著者名/発表者名
      Ishii M, Yamaguchi Y, Isumi K, Ogawa S, Akishita M
    • 雑誌名

      Inflammation

      巻: 40 ページ: 2012-2019

    • DOI

      10.1007/s10753-017-0641-2

    • 査読あり
  • [学会発表] 循環器系の加齢とフレイル(教育講演)2017

    • 著者名/発表者名
      秋下雅弘
    • 学会等名
      日本心臓病学会学術集会
  • [学会発表] Sex, Aging and Cognitive Decline (Plenary lecture)2017

    • 著者名/発表者名
      Akishita M
    • 学会等名
      8th Congress of the International Society for Gender Medicine
    • 国際学会
  • [学会発表] 動脈硬化性疾患と性ホルモン(教育講演)2017

    • 著者名/発表者名
      秋下雅弘
    • 学会等名
      日本動脈硬化学会学術集会
  • [学会発表] フレイルやポリファーマシー、高齢者の定義見直し等について(特別講演)2017

    • 著者名/発表者名
      秋下雅弘
    • 学会等名
      日本老年脳神経外科学会
  • [学会発表] 大動脈瘤形成に対するテストステロンの抑制作用と炎症の制御  -精巣摘出マウスを用いた検討-2017

    • 著者名/発表者名
      孫 輔卿、小川 純人、秋下 雅弘
    • 学会等名
      第8回テストステロン研究会
  • [学会発表] Preventive effects of testosterone/androgen receptor against the formation of abdominal aortic aneurysm in mice2017

    • 著者名/発表者名
      Son BK, Ogawa S, Akishita M
    • 学会等名
      8th Congress of the International Society for Gender Medicine
    • 国際学会
  • [学会発表] Estrogen inhibits vascular smooth muscle cells calcification through estrogen receptor alpha-dependent Gas6 transactivation2017

    • 著者名/発表者名
      Nanao-Hamai M, Son BK, Hashizume T, Ogawa S, Akishita M
    • 学会等名
      8th Congress of the International Society for Gender Medicine
    • 国際学会
  • [学会発表] Preventive effects of testosterone on development of abdominal aortic aneurysm2017

    • 著者名/発表者名
      Son BK, Ogawa S, Akishita M
    • 学会等名
      21st International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG) World Congress
    • 国際学会
  • [学会発表] 低テストステロンによる大動脈瘤形成と炎症の関与 -精巣摘出マウスを用いた検討2017

    • 著者名/発表者名
      孫 輔卿、小川 純人、秋下 雅弘
    • 学会等名
      第49回日本動脈硬化学会
  • [学会発表] テストステロン低下による大動脈瘤形成の促進と炎症の関与 -精巣摘出マウスを用いた検討-2017

    • 著者名/発表者名
      孫 輔卿、小川 純人、秋下 雅弘
    • 学会等名
      第59回日本老年学会
  • [学会発表] Ginsenoside Rb1の血管石灰化抑制作用  -選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)としての可能性-2017

    • 著者名/発表者名
      孫 輔卿、小川 純人、秋下 雅弘
    • 学会等名
      第59回日本老年学会
  • [学会発表] Ginsenoside Rb1 Inhibited Vascular Smooth Muscle Cells Calcification through Androgen Receptor2017

    • 著者名/発表者名
      Nanao-Hamai M, Son BK, Hashizume T, Ogawa S, Akishita M
    • 学会等名
      21st International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG) World Congress
    • 国際学会
  • [学会発表] 大動脈瘤による認知機能低下への影響 ―炎症制御破綻を介した作用―2017

    • 著者名/発表者名
      橋詰剛、孫輔卿、濵井道子、小川純人、秋下雅弘
    • 学会等名
      第8回日本脳血管・認知症学会
  • [学会発表] 大動脈瘤の認知機能低下への影響 ―大動脈瘤マウスモデルを用いた検討―2017

    • 著者名/発表者名
      橋詰剛、孫輔卿、濵井道子、小川純人、秋下雅弘
    • 学会等名
      第49回日本動脈硬化学会
  • [学会発表] Characteristics of age-related skeletal muscle decline and cognitive impairment in mouse: Influence of vascular inflammation2017

    • 著者名/発表者名
      Hashizume T, Son BK, Nanao-Hamai M, Ogawa S, Akishita M
    • 学会等名
      International conference on frail & sarcopenia research (ICFSR)
    • 国際学会
  • [学会発表] 芍薬のPaeoniflorinは血管石灰化を抑制する2017

    • 著者名/発表者名
      浅利雄介、七尾道子、孫輔卿、橋詰剛、小川純人、秋下雅弘
    • 学会等名
      第49回日本動脈硬化学会
  • [学会発表] In vitroにおける補中益気湯の抗炎症効果、サルコペニア抑制効果の可能性の検討2017

    • 著者名/発表者名
      矢可部満隆、小川純人、秋下雅弘
    • 学会等名
      第59回日本老年学会

URL: 

公開日: 2018-12-17  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi