研究課題
老化は様々な疾患の基盤となっており、老化制御を介した医療開発を行うためには、老化の分子基盤を理解する必要がある。一方でヒトの老化を解明するためには研究モデルを用いる必要があるが、ヒトの正常老化は多様な背景のもとに成立しており研究モデルにはなりにくい。これまでに行われてきた老化研究は、細胞老化を中心としたin vitroの細胞を用いた研究、線虫などの短命の実験生物を用いた研究、遺伝子改変を中心としたモデルマウスを用いた研究、サルなどの大動物を用いた長期間の介入研究、遺伝性老化症候群の遺伝子解析研究、そして老化症候群の患者由来iPS細胞を用いた研究がなされてきた。どの実験モデルも長所・短所があり、相互補完的に研究がなされてきた。本研究においても、近年の疾患iPS細胞研究の進歩、遺伝子改変技術の進歩などを組み入れた種々の老化モデルを用いた研究を行ってきた。これまでに老化発症・進展に関わる分子機序に着目した研究を行ってきており、カギとなる分子をいくつか特定している。それらの分子を遺伝子改変することにより、実験モデルで老化が制御できることが分かってきた。さらに同分子を標的として創薬展開することにより、老化制御を目的とした治療介入を目指して研究をおなっている。同分子はin vitroにおける老化表現型を強く進める作用があり、同分子を機能阻害すると、老化表現型が改善する。また遺伝子改変により、老化関連以外の大きな表現型を認めないことより、治療標的として適していることが示唆される。
2: おおむね順調に進展している
本研究において、いくつかの老化モデルを用いて、老化発症機序の解明を目指した研究を行ってきた。in vitroの実験を主に用いて、に老化発症・進展に関わる分子機序に着目した研究を行ってきており、カギとなる分子をいくつか特定できた。それらの分子をin vitroおよびin vivoのモデルにおいて遺伝子改変することにより、実験モデルで老化が制御できることが分かってきた。さらに同分子を標的として創薬展開することにより、老化制御を目的とした治療介入を目指して研究をおなっている。具体的な創薬スクリーニングを行う前に、長期の老化制御を検証する研究を行っている。老化表現型は、実験モデルごとにかなり差があり、哺乳類を用いた検討が望ましいが、哺乳類の老化表現型において最も重要な寿命に関してはかなりの時間を要することになる。また同分子はin vitroにおける老化表現型を強く進める作用があり、同分子を機能阻害すると、老化表現型が改善する。また遺伝子改変により、老化関連以外の大きな表現型を認めないことより、治療標的として適していることが示唆される。
これまでに同定してきた分子各々について詳細な分子機序を解明することにより、治療標的となる分子もしくは分子機序を特定する。またそれらの分子の治療標的として妥当であることを、様々な実験モデルを用いることにより検証していく。
老化表現型に関わる分子の特定してきた。今後の展開として老化制御を目的とした創薬を計画している。具体的な創薬スクリーニングを行う前に、長期の老化制御を検証する研究を行う必要がある。老化表現型は、実験モデルごとにかなり差があり、哺乳類を用いた検討が望ましいが、哺乳類の老化表現型において最も重要な寿命に関してはかなりの時間を要することになる。長期にわたり老化を制御できる分子を確認した後に、創薬展開するのが長期的には望ましいと判断し、次年度に引き続き研究を継続する必要が生じたため。
すべて 2018 2017
すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 6件)
BMJ Open.
巻: 8(3) ページ: e019119
doi: 10.1136/bmjopen-2017-019119.
Circ Heart Fail.
巻: 11(2) ページ: e004764
doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004764.
Cardiovasc Interv Ther.
巻: 33(2) ページ: 154-162
doi: 10.1007/s12928-017-0471-z.
Am Heart J.
巻: 194 ページ: 61-72
doi: 10.1016/j.ahj.2017.08.008.
Biochem Biophys Rep.
巻: 9 ページ: 245-256
doi: 10.1016/j.bbrep.2017.01.002.
FEBS Lett.
巻: 591(18) ページ: 2879-2889
doi: 10.1002/1873-3468.12791.
Circ J.
巻: 81(6) ページ: 815-822
doi: 10.1253/circj.CJ-16-0905.
