腸内細菌叢代謝産物から腸管幹細胞増殖刺激因子同定を目指す探索研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15422
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤城 光弘 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (70396745)
• 研究分担者: 池田 祐一 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (10744419) ; 熊谷 英敏 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (20281008) ; 山下 裕玄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (50599397) ; 森田 啓行 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60323573) ; 浅岡 良成 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90431858)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: Wntシグナル / 腸管幹細胞 / 常在性腸内細菌叢 / 生理活性代謝産物

研究実績の概要

LGR5とZNRF3/RNF43（Wnt受容体を基質とする細胞膜型E3 ligase）は細胞膜上で複合体を形成し、その複合体が Wntシグナル増強作用を有する分泌蛋白質R-spondinの受容体として機能する。LGR5が腸管幹細胞マーカーであることから、R-spondin-LGR4/5/6-ZNRF3/RNF43系は腸管幹細胞において重要な働きをしていると推察される。申請者らは、このR-spondin-LGR4/5/6-ZNRF3/RNF43系を直接的に制御する物質のスクリーニングを可能にする独自のアッセイ系を樹立し、R-spondin-LGR4/5/6-ZNRF3/RNF43系の制御を介してWntシグナルを増強する物質を健常者腸内細菌叢由来代謝産物より探索することを計画した。
スクリーニングの出発試料である健常者由来大腸内視鏡排液の収集準備を適宜すすめると同時に、パイロット実験として本学薬学部創薬機構所有の低分子化合物コアライブラリー（約一万種類の代表的な化合物群よりなる）をスクリーニングしたところ、R-spondinの作用を増強する興味深い化合物を2つ同定できた。この結果は、独自に樹立したアッセイ系が生理活性物質探索に耐えうる優れたスクリーニングシステムであることを示唆している。また併行して慶応大学薬学部長谷研究室との共同研究において、無菌マウス、SPFマウス、SPFマウスの糞便を移植された無菌マウス（糞便移植から3日後、6日後、9日後、16日後、23日後にサンプル採取）の盲腸内容物をメタボロミクス解析したところ、常在性腸内細菌叢依存的なメタボライトを54種類同定することにも成功した。今後は健常者由来大腸内視鏡排液から抽出した低分子画分のみならずこれら同定されたメタボライトの生理活性も本アッセイ系を用いて検定していく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Guidelines for endoscopic managements of non-variceal upper gastrointestinal bleeding. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro M, Iguchi M, Kakushima N, Kato M, Sakata Y, Hoteya S, Kataoka M, Shimaoka S, Yahagi N, Fujimoto K.
  • 雑誌名: Dig Endosc. 巻: 28 ページ: 363-378
  • DOI: 10.1111/den.12639.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Re-bleeding After Endoscopic Hemostasis for Peptic Ulcer Bleeding: Is eNough SAID or Are Other Factors Important? (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro M, Ikeda Y.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 61 ページ: 1424-1425
  • DOI: 10.1007/s10620-016-4098-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful closure of a large perforation during colorectal endoscopic submucosal dissection by application of polyglycolic acid sheets and fibrin glue. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Y, Tsuji Y, Yamamichi N, Fujishiro M, Koike K.
  • 雑誌名: Gastrointest Endos. 巻: 84 ページ: 374-375
  • DOI: 10.1016/j.gie.2016.03.787.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Registration Committee for Esophageal Cancer of the Japan Esophageal Society. Comprehensive Registry of Esophageal Cancer in Japan, 2009. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tachimori Y, Ozawa S, Numasaki H, Fujishiro M, Matsubara H, Oyama T, Shinoda M, Toh Y, Udagawa H, Uno T
  • 雑誌名: Esophagus. 巻: 13 ページ: 110-137
  • DOI: 10.1007/s10388-016-0531-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor Content Chart-Assisted HER2/CEP17 Digital PCR Analysis of Gastric Cancer Biopsy Specimens. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka K, Ishikawa S, Nakayama A, Ushiku T, Nishimoto A, Urabe M, Kaneko N, Kunita A, Kaneda A, Aburatani H, Fujishiro M, Seto Y, Fukayama M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 ページ: e0154430
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154430.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Triamcinolone Injection and Shielding with Polyglycolic Acid Sheets and Fibrin Glue for Postoperative Stricture Prevention after Esophageal Endoscopic Resection: A Pilot Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Y, Tsuji Y, Fujishiro M, Kataoka Y, Takeuchi C, Yakabi S, Saito I, Shichijo S, Minatsuki C, Asada-Hirayama I, Yamaguchi D, Niimi K, Ono S, Kodashima S, Yamamichi N, Koike K.
  • 雑誌名: Am J Gastroenterol. 巻: 111 ページ: 581-583
  • DOI: 10.1038/ajg.2016.60.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid and sensitive detection of early esophageal squamous cell carcinoma with fluorescence probe targeting dipeptidylpeptidase IV. (2016)
  • 著者名/発表者名: Onoyama H, Kamiya M, Kuriki Y, Komatsu T, Abe H, Tsuji Y, Yagi K, Yamagata Y, Aikou S, Nishida M, Mori K, Yamashita H, Fujishiro M, Nomura S, Shimizu N, Fukayama M, Koike K, Urano Y, Seto Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 26399
  • DOI: 10.1038/srep26399.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration skill acquisition of gastrointestinal submucosal tumor by trainee endoscopists: A pilot study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Niimi K, Goto O, Kawakubo K, Nakai Y, Minatsuki C, Asada-Hirayama I, Mochizuki S, Ono S, Kodashima S, Yamamichi N, Isayama H, Fujishiro M, Koike K.
  • 雑誌名: Endosc Ultrasound. 巻: 5 ページ: 157-164
  • DOI: 10.4103/2303-9027.183970.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bleeding after endoscopic submucosal dissection: Risk factors and preventive methods. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Y, Tsuji Y, Sakaguchi Y, Minatsuki C, Asada-Hirayama I, Niimi K, Ono S, Kodashima S, Yamamichi N, Fujishiro M, Koike K
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 22 ページ: 5927-5935
  • DOI: 10.3748/wjg.v22.i26.5927.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Congress report: Exchange of opinions in Tokyo, 2016 between Japan Gastroenterological Endoscopy Society (JGES) and counterparts from abroad. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro M, Yasuda I.
  • 雑誌名: Dig Endosc. 巻: 28 ページ: 642-644
  • DOI: 10.1111/den.12703.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current Practices in the Management of Antithrombotic Therapy During the Periendoscopic Period for Patients With Cardiovascular Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Saito I, Ikeda Y, Fujishiro M, Komuro I, Koike K.
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 57 ページ: 530-534
  • DOI: 10.1536/ihj.16-057.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Updated evidence on endoscopic resection of early gastric cancer from Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujishiro M, Yoshida S, Matsuda R, Narita A, Yamashita H, Seto Y.
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: 20 ページ: 39-44.
  • DOI: 10.1007/s10120-016-0647-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and effectiveness of endovenous laser ablation combined with ligation for severe saphenous varicose veins in Japanese patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Izumi M, Ikeda Y, Yamashita H, Asaoka Y, Fujishiro M, Shin M, Abo Y
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 57 ページ: 87-90
  • DOI: 10.1536/ihj.15-282.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cacao polyphenols ameliorate autoimmune myocarditis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zempo H, Suzuki J, Watanabe R, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Isobe M
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 39 ページ: 203-209
  • DOI: 10.1038/hr.2015.136.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II receptor blocker irbesartan attenuates cardiac dysfunction induced by myocardial infarction in the presence of renal failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Suzuki J, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Isobe M
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 39 ページ: 237-244
  • DOI: 10.1038/hr.2015.141.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor 4 signaling plays a critical role in Porphyromonas gingivalis accelerated neointimal formation after arterial injury in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi N, Suzuki J, Aoyama N, Sato H, Akimoto S, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Komuro I, Izumi Y, Isobe M
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 39 ページ: 717-722
  • DOI: 10.1038/hr.2016.58.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Porphyromonas gingivalis, a periodontal pathogen, enhances myocardial vulnerability, thereby promoting post-infarct cardiac rupture. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shiheido Y, Maejima Y, Suzuki JI, Aoyama N, Kaneko M, Watanabe R, Sakamaki Y, Wakayama K, Ikeda Y, Akazawa H, Ichinose S, Komuro I, Izumi Y, Isobe M
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 巻: 99 ページ: 123-137
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2016.03.017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periodontitis may deteriorate sinus of valsalva dilatation in marfan syndrome patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J, Imai Y, Aoki M, Fujita D, Takeda N, Aoyama N, Wakayama K, Ikeda Y, Kumagai H, Akazawa H, Izumi Y, Isobe M, Komuro I, Hirata Y
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 57 ページ: 456-460
  • DOI: 10.1536/ihj.15-395.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current therapies and investigational drugs for peripheral arterial disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J, Shimamura M, Suda H, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Isobe M, Komuro I, Morishita R
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 39 ページ: 183-191
  • DOI: 10.1038/hr.2015.134.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Understanding vascular diseases: Lessons from premature aging syndromes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Kumagai H, Motozawa Y, Suzuki J, Akazawa H, Komuro I
  • 雑誌名: Can J Cardiol. 巻: 32 ページ: 650-658
  • DOI: 10.1016/j.cjca.2015.12.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Periodontitis and myocardial hypertrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki J, Sato H, Kaneko M, Yoshida A, Aoyama N, Akimoto S, Wakayama K, Kumagai H, Ikeda Y, Akazawa H, Izumi Y, Isobe M, Komuro I
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 40 ページ: 324-328
  • DOI: 10.1038/hr.2016.146.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth differentiation factor 15 (GDF15) as a reliable biomarker for cardiovascular risk assessment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Kumagai H, Motozawa Y, Suzuki J
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 57 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1536/ihj.15-324.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early endoscopic management for early bowel obstruction after gastrectomy: a case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Higashizono K, Aikou S, Yagi K, Mori K, Yamashita H, Nomura S, Seto Y.
  • 雑誌名: Surg Case Rep. 巻: 2 ページ: 35
  • DOI: 10.1186/s40792-016-0164-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low density of CD204-positive M2 type tumor-associated macrophages in Epstein-Barr virus-associated gastric cancer: a clinicopathological study with digital image analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichimura T, Abe H, Morikawa T, Yamashita H, Ishikawa S, Ushiku T, Seto Y, Fukayama M.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 56 ページ: 74-80
  • DOI: 10.1016/j.humpath.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radical esophagectomy for a 92-year-old woman with granulocyte colony-stimulating factor-producing esophageal squamous cell carcinoma: a case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitani M, Yamagata Y, Tanabe A, Yagi K, Aikou S, Kiyokawa T, Nishida M, Yamashita H, Mori K, Nomura S, Seto Y.
  • 雑誌名: World J Surg Oncol. 巻: 14 ページ: 264
  • DOI: 10.1186/s12957-016-1023-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Utility of cystatin C for estimating glomerular filtration rate in patients with muscular dystrophy: A good agreement with inulin clearance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Morita H, Daimon M, Horio M, Kawata T, Nakao T, Hirokawa M, Kitao R, Watanabe D, Komori T, Nagata T, Takeda S, Komaki H, Segawa K, Nakajima T, Takenaka K, Komuro I.
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 57 ページ: 386-388
  • DOI: 10.1536/ihj.15-461.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fukutin gene mutations that cause left ventricular noncompaction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Amiya E, Morita H, Hatano M, Nitta D, Hosoya Y, Maki H, Motozawa Y, Sato N, Ishiura H, Numakura S. Shintani Y, Kinugawa K, Takeda N, Shimizu J, Tsuji S, Komuro I.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 222 ページ: 727-729
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.08.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heart failure complicated by alveolar hemorrhage due to vascular collapse and amyloid deposits in wild-type transthyretin amyloidosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kido Y, Takahashi M, Fukuma N, Kawata T, Tanaka A, Hayashi A, Shibahara J, Daimon M, Morita H, Akazawa H, Komuro I.
  • 雑誌名: Cardiology 巻: 135 ページ: 216-220
  • DOI: 10.1159/000446513
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic strategy for heart failure in Becker muscular dystrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura K, Morita H, Nakamura A, Takenaka K, Daimon M.
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 57 ページ: 527-529
  • DOI: 10.1536/ihj.16-311.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A strategy for genomic research on common cardiovascular diseases aiming at the realization of precision medicine; Personal insights and perspectives. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morita H, Komuro I.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 119 ページ: 900-903
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309802.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuromuscular electrical stimulation in patients with acute myocardial infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakao T, Morita H.
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 57 ページ: 659-660
  • DOI: 10.1536/ihj.16-498
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of oral treatment on physical function in older patients hospitalized for heart failure: A randomized clinical trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Kasao M, Shimamura M, Haruta H, Nitta S, Kaneko M, Uemura Y, Morita H, Komuro I, Shirai T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 ページ: e0167933
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167933.
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] The impact of direct-acting antivirals on early tumor recurrence after radiofrequency ablation in hepatitis C-related hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Tateishi R, Nakagomi R, Fujiwara N, Sato M, Enooku K, Nakagawa H, Asaoka Y, Kondo Y, Shiina S, Koike K
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: 65 ページ: 1272-1273
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2016.07.043.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mouse model of intrahepatic cholangiocarcinoma induced by liver-specific Kras activation and Pten deletion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikenoue T, Terakado Y, Nakagawa H, Hikiba Y, Fujii T, Matsubara D, Noguchi R, Zhu C, Yamamoto K, Kudo Y, Asaoka Y, Yamaguchi K, Ijichi H, Tateishi K, Fukushima N, Maeda S, Koike K, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 23899
  • DOI: 10.1038/srep23899.
  • 査読あり / オープンアクセス