研究課題
プロリン異性化酵素には、シクロフィリン、FKBP、Pin1の3種類が存在するが、Pin1はpSer/Thr-Proを含むモチーフに結合する特徴を有する。我々は、腸管炎症と代謝の関連に関して研究を進める中で、驚くべきことに、DSSによる大腸炎ではPin1の発現量が40～50倍にも増加していることを見出した。そこで、我々は、Pin1発現増加が大腸炎の発症に関与している可能性を考慮し、Pin1 KOマウスにDSSを投与したところ、Pin1 KOマウスではDSS負荷による潰瘍性大腸炎の発症が顕著に抑制される結果を得た。次に、DSS投与の大腸炎モデルマウスの腸管において、Pin1の発現量が増加している細胞を免疫染色で検討したところ、腸上皮細胞と血球系の炎症細胞であることが判明した。そこで、上皮細胞に特異的なPin1欠損マウスを作成したが、このマウスは大腸炎を正常マウスと同様に発症した。一方、骨髄移植によって、血球系のPin1を欠損させたマウスでは、DSSのよる大腸炎が抑制できた。従って、Pin1を阻害することによる炎症性腸疾患の治療への可能性が示された。そこで、我々は、Pin1の低分子化合物をスクリーニングし、新規の化合物を複数、作成し、３件の物質特許を出願した。これらの中の化合物を経口投与でマウスに与えると、DSSによる大腸炎の発症が抑制できることが判明した。以上より、炎症性腸疾患の発症にPin1の発現量増加が関与していること、さらに、Pin1を阻害することによって炎症性腸疾患の新規治療への可能性が示された。
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すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (5件) 産業財産権 (4件) (うち外国 1件)
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