特発性間質性肺炎におけるdruggableリン酸化酵素の網羅的解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15458
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 木浦 勝行 岡山大学, 大学病院, 教授 (10243502)
• 研究分担者: 大橋 圭明 岡山大学, 大学病院, 講師 (60729193) ; 久保 寿夫 岡山大学, 大学病院, 助教 (90726928)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 特発性肺線維症

研究実績の概要

マルチキナーゼ阻害剤であるニンテダニブは、特発性肺線維症の進行抑制効果があることが複数の第Ⅲ相試験で示されている。特発性肺線維症の進展にkinase遺伝子が関連している可能性があることから、次世代シーケンサーを用いて、特発性肺線維症肺と正常肺のkinase遺伝子発現について網羅的に比較検討を行った。RNAlaterで保存した特発性肺線維症肺13サンプルおよび正常肺（肺癌手術摘出肺の残余部）8サンプルからRNAを抽出し、SureSelect Human Kinome RNA Kit（Agilent Techonologies)を用いてライブラリを作成した。MiSeq（illimina）を用いてシーケンスを行い、特発性肺線維症肺において発現量に有意な差のあるkinase遺伝子を複数見出している。これらの遺伝子発現は蛋白レベル（免疫染色）でも確認を行い、概ねシーケンス結果と矛盾の無い結果であった。
ただし、様々な細胞を含む肺組織ブロックでの遺伝子発現解析では、特発性肺線維症肺と正常肺の細胞構成の違いが、遺伝子発現解析結果に大きく影響する事が判明した。この影響を取り除くためには、単一の細胞集団を抽出して、それぞれの細胞種ごとに解析を行う必要がある。慢性的な肺胞上皮の障害が特発性肺線維症のトリガーとなるとされていることから、今回は肺胞上皮に着目した。レーザーマイクロダイセクション法（LMD7000、Leica Microsystems）を用いて、特発性肺線維症および正常肺の肺胞上皮を切り出し、RNAを抽出した。抽出したRNAを用いてTruSeq RNA access（illumina）でライブラリを作成し、遺伝子発現解析を行った（HiSeq 4000、illimina）。シーケンスはすでに終了しており、データ解析も終了し論文作成中である。

研究成果

• [雑誌論文] Second primary cancer in survivors of locally advanced non-small cell lung cancer treated with concurrent chemoradiation followed by surgery (2018)
  • 著者名/発表者名: Makimoto Go、Kubo Toshio、Oze Isao、Ohashi Kadoaki、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Soh Junichi、Toyooka Shinichi、Katsui Kuniaki、Takigawa Nagio、Tanimoto Mitsune、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 48 ページ: 287～290
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy003
  • 査読あり
• [雑誌論文] MET or NRAS amplification is an acquired resistance mechanism to the third-generation EGFR inhibitor naquotinib (2018)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya Kiichiro、Ohashi Kadoaki、Makimoto Go、Tomida Shuta、Higo Hisao、Kayatani Hiroe、Ninomiya Takashi、Kubo Toshio、Ichihara Eiki、Hotta Katsuyuki、Tabata Masahiro、Maeda Yoshinobu、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: on line
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20326-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase 3 study of ceritinib vs chemotherapy in ALK-rearranged NSCLC patients previously treated with chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): Japanese subset (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiura Katsuyuki、Imamura Fumio、Kagamu Hiroshi、Matsumoto Shingo、Hida Toyoaki、Nakagawa Kazuhiko、Satouchi Miyako、Okamoto Isamu、Takenoyama Mitsuhiro、Fujisaka Yasuhito、Kurata Takayasu、Ito Masayuki、Tokushige Kota、Hatano Ben、Nishio Makoto
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 48 ページ: 367～375
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osimertinib in patients with epidermal growth factor receptor T790M advanced non-small cell lung cancer selected using cytology samples (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiura Katsuyuki、Yoh Kiyotaka、Katakami Nobuyuki、Nogami Naoyuki、Kasahara Kazuo、Takahashi Toshiaki、Okamoto Isamu、Cantarini Mireille、Hodge Rachel、Uchida Hirohiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 1177～1184
  • DOI: 10.1111/cas.13511
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized, Double-Blind Phase Ib/III Study of Erlotinib With Ramucirumab or Placebo in Previously Untreated EGFR -Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer (RELAY): Phase Ib Results (2018)
  • 著者名/発表者名: Reck Martin、Garon Edward B.、Paz-Ares Luis、Ponce Santiago、Jaime Jesus Corral、Juan Oscar、Nadal Ernest、Kiura Katsuyuki、Widau Ryan C.、He Shuang、Dalal Rita、Lee Pablo、Nakagawa Kazuhiko
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 19 ページ: 213～220.e4
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2017.11.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Phase II Study of Trastuzumab Emtansine in HER2-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Hotta Katsuyuki、Aoe Keisuke、Kozuki Toshiyuki、Ohashi Kadoaki、Ninomiya Kiichiro、Ichihara Eiki、Kubo Toshio、Ninomiya Takashi、Chikamori Kenichi、Harada Daijiro、Nogami Naoyuki、Hirata Taizo、Hinotsu Shiro、Toyooka Shinichi、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 13 ページ: 273～279
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2017.10.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase I trial of afatinib and bevacizumab in chemo-naive patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations: Okayama Lung Cancer Study Group Trial 1404 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya Takashi、Nogami Naoyuki、Kozuki Toshiyuki、Harada Daijiro、Kubo Toshio、Ohashi Kadoaki、Kuyama Shoichi、Kudo Kenichiro、Bessho Akihiro、Fukamatsu Nobuaki、Fujimoto Nobukazu、Aoe Keisuke、Shibayama Takuo、Sugimoto Keisuke、Takigawa Nagio、Hotta Katsuyuki、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 115 ページ: 103～108
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.11.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential influence of interleukin-6 on the therapeutic effect of gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer harbouring EGFR mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura Tomoki、Kato Yuka、Ohashi Kadoaki、Ninomiya Kiichiro、Makimoto Go、Gotoda Hiroko、Kubo Toshio、Ichihara Eiki、Tanaka Takehiro、Ichimura Koichi、Maeda Yoshinobu、Hotta Katsuyuki、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 ページ: 360～367
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.10.175
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase II trial of carboplatin plus S-1 for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer with wild-type epidermal growth factor receptor: The Okayama Lung Cancer Study Group Trial 1202 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuyama Shoichi、Ochi Nobuaki、Bessho Akihiro、Hotta Katsuyuki、Ikeda Genyo、Kishino Daizo、Kubo Toshio、Harada Daijiro、Fujimoto Nobukazu、Nakanishi Masamoto、Umeno Takahiro、Okada Toshiaki、Chikamori Kenichi、Yamagishi Tomoko、Ohashi Kadoaki、Ichihara Eiki、Takigawa Nagio、Tanimoto Mitsune、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 112 ページ: 188～194
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.08.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics of Japanese candidates for lung transplant for interstitial lung disease and risk factors for early death while on the waiting list (2017)
  • 著者名/発表者名: Higo Hisao、Kurosaki Takeshi、Ichihara Eiki、Kubo Toshio、Miyoshi Kentaroh、Otani Shinji、Sugimoto Seiichiro、Yamane Masaomi、Miyahara Nobuaki、Kiura Katsuyuki、Miyoshi Shinichiro、Oto Takahiro
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 55 ページ: 264～269
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2017.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK -rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Shaw Alice T、Kim Tae Min、Crino Lucio、Gridelli Cesare、Kiura Katsuyuki、Liu Geoffrey、Novello Silvia、Bearz Alessandra、Gautschi Oliver、Mok Tony、Nishio Makoto、Scagliotti Giorgio、Spigel David R、Deudon Stephanie、Zheng Cheng、Pantano Serafino、Urban Patrick、Massacesi Cristian、et al.
  • 雑誌名: The Lancet Oncology 巻: 18 ページ: 874～886
  • DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30339-X
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Triplet therapy with afatinib, cetuximab, and bevacizumab induces deep remission in lung cancer cells harboring EGFR T790M in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Kudo Kenichiro、Ohashi Kadoaki、Makimoto Go、Higo Hisao、Kato Yuka、Kayatani Hiroe、Kurata Yasuko、Takami Yoichiro、Minami Daisuke、Ninomiya Takashi、Kubo Toshio、Ichihara Eiki、Sato Akiko、Hotta Katsuyuki、Yoshino Tadashi、Tanimoto Mitsune、Kiura Katsuyuki
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 11 ページ: 670～681
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ceritinib in patients with advanced, crizotinib-treated, anaplastic lymphoma kinase-rearranged NSCLC: Japanese subset (2017)
  • 著者名/発表者名: Hida Toyoaki、Satouchi Miyako、Nakagawa Kazuhiko、Seto Takashi、Matsumoto Shingo、Kiura Katsuyuki、Nokihara Hiroshi、Murakami Haruyasu、Tokushige Kota、Hatano Ben、Nishio Makoto
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 47 ページ: 618～624
  • DOI: 10.1093/jjco/hyx045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-Year Follow-Up of an Alectinib Phase I/II Study in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: AF-001JP (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamura Tomohide、Kiura Katsuyuki、Seto Takashi、Nakagawa Kazuhiko、Maemondo Makoto、Inoue Akira、Hida Toyoaki、Yoshioka Hiroshige、Harada Masao、Ohe Yuichiro、Nogami Naoyuki、Murakami Haruyasu、Kuriki Hiroshi、Shimada Tadashi、Tanaka Tomohiro、Takeuchi Kengo、Nishio Makoto
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 巻: 35 ページ: 1515～1521
  • DOI: 10.1200/JCO.2016.70.5749
  • 査読あり
• [学会発表] Acquired resistance to the third-generation EGFR inhibitor ASP8273 is associated with MET or NRAS gene amplifications in preclinical models (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiichiro Ninomiya, Kadoaki Ohashi, Shuta Tomida, Hiroe Kayatani, Tomoki Tamura, Hisao Higo, Go Makimoto, Takashi Ninomiya, Toshio Kubo, Eiki Ichihara, Akiko Sato, Katsuyuki Hotta, Masahiro Tabata, Katsuyuki Kiura.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] A comprehensive analysis of autopsied specimens and patient-derived cell lines in ALK-positive lung cancers with rapid acquired resistance to alectinib (2017)
  • 著者名/発表者名: Go Makimoto, Kadoaki Ohashi, Kazuya Nishii, Shuta Tomida, Hiroe Kayatani, Tomoki Tamura, Hisao Higo, Kiichiro Ninomiya, Takashi Ninomiya, Toshio Kubo, Eiki Ichihara, Akiko Sato, Katsuyuki Hotta, Masahiro Tabata, Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical Characteristics of Japanese Candidates for Lung Transplant Due to Interstitial Lung Disease and Risk Factors for Early Death While on the Waiting List (2017)
  • 著者名/発表者名: Hisao Higo , Eiki Ichihara , Takeshi Kurosaki , Kentaroh Miyoshi , Toshio Kubo , Shinji Otani , Seiichiro Sugimoto , Masaomi Yamane , Nobuaki Miyahara , Katsuyuki Kiura , Takahiro Oto
  • 学会等名: American Thoracic Society 2017 International Conference
  • 国際学会