| 研究課題/領域番号 |
16K15465
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (50232509)
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| 研究分担者 |
川上 貴久 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10722093)
南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90508079)
加藤 秀樹 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90625237)
吉田 瑶子 東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (90649443)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | D-アミノ酸 / D-セリン / 近位尿細管上皮細胞 / 尿細管老化 / SASP / アポトーシス / 慢性腎臓病 / 尿細管間質障害 |
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| 研究実績の概要 |
我々はこれまでにCKD患者における尿中・血中D-アミノ酸測定を進める中、疾患に伴うD-セリンの体内蓄積を見いだした。D-セリンはCKD増悪因子の可能性が報告されている。本研究ではヒト近位尿細管上皮細胞の株化細胞HK-2や初代培養細胞NHRECに対するD-セリンの病態生理学的活性を目的とした。我々は昨年度までに、D-セリン刺激(5-20mM, 48hr)尿細管細胞はL-セリン刺激に比し、有意に細胞死の亢進（Annexin V陽性、bax、bcl-2発現変動）や細胞周期の停止（G2/M期）などを呈することを明らかにし、さらに重要なことにD-セリンによる細胞障害は細胞老化（p21、p16、SA-βGの亢進）、さらにSenescence-Associated Secretory Phenotype (SASP, 特に炎症系サイトカインIL-6、IL-8)の発現も上昇させることを明らかにしてきた。
そこで本年度はその分子機序を解析し、D-セリンは尿細管細胞のアミノ酸枯渇シグナル誘導性細胞死（GCN2-ATF4-CHOP経路）を介して細胞の恒常性を破綻させることを見いだした。さらにD-セリンによる尿細管細胞毒性はL-セリン添加で軽減され、他のL-アミノ酸添加ではみられないことから、尿細管細胞内D-/L-セリン比率がアミノ酸代謝経路を変動させ、アミノ酸枯渇シグナル誘導性細胞死に関与する可能性を明らかにした。さらに興味深いことに、D-セリン添加尿細管細胞ではセリン合成経路活性化が認められ、D-/L-セリン比率の恒常性維持のためにセリン合成経路が活性化すると考えられ、セリン代謝系の細胞機能維持における重要性が示唆された。
以上の成果より、D-セリンはアミノ酸代謝系を介して尿細管老化、ひいては尿細管機能障害（特に細胞増殖・修復機能において）を促す新規尿毒症物質であることが示された。
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