内皮細胞オートファジー不全が糖尿病腎線維化において演じる分子機構の解明

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15472
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 古家 大祐 金沢医科大学, 医学部, 教授 (70242980)
• 研究分担者: 金崎 啓造 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (60589919)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: オートファジー / 内皮・間葉化 / IL-6 / 腎線維化 / 心線維化 / 膵島

研究実績の概要

我々は予備的検討でオートファジー不全(Atg5 siRNA過剰投与)が、内皮間葉化を惹起する事を見出した。オートファジー不全誘導EndMTは予想に反して線維性増殖疾患で中心的役割を演じるtransforming growth factor(TGF)ベータ非依存的であり、分子機構を解明することが目的である。結果として、Atg5 siRNA処理した内皮細胞において、IL-6が内皮間葉化を惹起することを明らかにした。内皮細胞特異的Atg5ノックアウトマウス（Atg5 endo)において、内皮間葉化を介する腎線維化と血漿および腎のIL-6は高値であることを見出した。それらは1型糖尿病誘発および高脂肪食負荷マウスにおいて増悪した。IL-6中和抗体の投与によって、高脂肪食負荷Atg5 endoの腎線維化は改善した。さらに、高脂肪食負荷Atg5 endoマウスは血圧の上昇、高インスリン血漿、耐糖能障害がおこり、腎と同様に心臓においても血管周囲の線維化が認められた。これら変化も、IL-6中和抗体によて改善した。興味あることに、Atg5 endoマウスにおける膵島の委縮が、IL-6中和抗体によって改善していた。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

内皮・間葉化を惹起する因子として、IL-6を同定したことにより、飛躍的な結果が得られている。

今後の研究の推進方策

今回見出した内皮間葉化のターゲットであったIL-6が、Atg5 endoマウスにおいてどのような機構で上昇するのかを最終年度に解明する。

研究成果

• [雑誌論文] A Low-Protein Diet for Diabetic Kidney Disease: Its Effect and Molecular Mechanism, an Approach from Animal Studies (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Ogura Y, Monno I, Koya D.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.3390/nu10050544.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A ketogenic amino acid rich diet benefits mitochondrial homeostasis by altering the AKT/4EBP1 and autophagy signaling pathways in the gastrocnemius and soleus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Li J, Kanasaki M, Xu L, Kitada M, Nagao K, Adachi Y, Jinzu H, Noguchi Y, Kohno M, Kanasaki K, Koya D
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: S0304-4165 ページ: 30075-8
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2018.03.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] FGFR1 is essential for N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline regulation of mitochondrial dynamics by upregulating microRNA let-7b-5p (2018)
  • 著者名/発表者名: Hu Q, Li J, Nitta K, Kitada M, Nagai T, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 495 ページ: 2214-2220
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.089.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Effect of Piceatannol from Passion Fruit (Passiflora edulis) Seeds on Metabolic Health in Humans. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Ogura Y, Maruki-Uchida H, Sai M, Suzuki T, Kanasaki K, Hara Y, Seto H, Kuroshima Y, Monno I, Koya D
  • 雑誌名: Nutrients. 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.3390/nu9101142
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eplerenone prevented obesity-induced inflammasome activation and glucose intolerance (2017)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Ishikawa A, Watanabe E, Nakamura Y, Aruga Y, Hasegawa H, Onogi Y, Honda H, Nagai Y, Takatsu K, Ishii Y, Sasahara M, Koya D, Tsuneki H, Sasaoka T
  • 雑誌名: J Endocrinol. 巻: 235 ページ: 179-191
  • DOI: 10.1530/JOE-17-0351.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclic and intermittent very low-protein diet can have beneficial effects against advanced diabetic nephropathy in Wistar fatty (fa/fa) rats, an animal model of type 2 diabetes and obesity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Ogura Y, Suzuki T, Monnno I, Kanasaki K, Watanabe A, Koya D.
  • 雑誌名: Nephrology (Carlton). 巻: 22 ページ: 1030-1034
  • DOI: 10.1111/nep.13152.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency in catechol-o-methyltransferase is linked to a disruption of glucose homeostasis in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanasaki M, Srivastava SP, Yang F, Xu L, Kudoh S, Kitada M, Ueki N, Kim H, Li J, Takeda S, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08513-w.
  • 査読あり
• [雑誌論文] FGFR1 is critical for the anti-endothelial mesenchymal transition effect of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline via induction of the MAP4K4 pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Li J, Shi S, Srivastava SP, Kitada M, Nagai T, Nitta K, Kohno M, Kanasaki K, Koya D
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1038/cddis.2017.353.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anagliptin ameliorates albuminuria and urinary liver-type fatty acid-binding protein excretion in patients with type 2 diabetes with nephropathy in a glucose-lowering-independent manner. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Tsuda SI, Konishi K, Takeda-Watanabe A, Fujii M, Kanasaki K, Nishizawa M, Nakagawa A, Koya D
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care. 巻: 5 ページ: -
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2017-000391.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulating Autophagy as a Therapeutic Target for Diabetic Nephropathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Ogura Y, Monno I, Koya D.
  • 雑誌名: Curr Diab Rep 巻: 17 ページ: -
  • DOI: 10.1007/s11892-017-0879-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Catechol-O-Methyltransferase Deficiency Leads to Hypersensitivity of the Pressor Response Against Angiotensin II. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueki N, Kanasaki K, Kanasaki M, Takeda S, Koya D
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 69 ページ: 1156-1164
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09247.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PDGFRβ Regulates Adipose Tissue Expansion and Glucose Metabolism via Vascular Remodeling in Diet-Induced Obesity (2017)
  • 著者名/発表者名: Onogi Y, Wada T, Kamiya C, Inata K, Matsuzawa T, Inaba Y, Kimura K, Inoue H, Yamamoto S, Ishii Y, Koya D, Tsuneki H, Sasahara M, Sasaoka T
  • 雑誌名: Diabates 巻: 66 ページ: 1008-1021.
  • DOI: 10.2337/db16-0881
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of empagliflozin on diabetic kidney disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koya D
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 8 ページ: 658-660
  • DOI: 10.1111/jdi.12615.
  • 査読あり
• [備考] 金沢医科大学 糖尿病・内分泌内科学
  • URL: http://www.kanazawa-med.ac.jp/~endocrin/