内皮細胞オートファジー不全が糖尿病腎線維化において演じる分子機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15472
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 古家 大祐 金沢医科大学, 医学部, 教授 (70242980)
• 研究分担者: 金崎 啓造 金沢医科大学, 医学部, 准教授 (60589919)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 内皮細胞 / オートファジー / 腎臓 / 心臓 / 内皮間葉化 / 線維化 / IL-6

研究実績の概要

臓器線維化の克服は、先進諸国が抱える多彩な健康被害の克服につながる。血管内皮細胞は、サイトカインなどの刺激を受けて間葉系細胞に分化し(EndMT)、臓器線維化に寄与する事が報告されている。オートファジー機構は細胞の恒常性維持に必須であるが、我々は予備的検討でオートファジー不全(Atg5 siRNA過剰投与)が、EndMTを惹起する事を見出した。オートファジー不全誘導EndMTは予想に反して線維性増殖疾患で中心的役割を演じるtransforming growth factor(TGF)-ベータ非依存的であった。この結果はTGF-ベータ阻害を中心に立脚した抗線維化治療戦略の限界も示唆し、EndMT制御を治療標的とするにはオートファジー機構の正常化もしくは、下流のEndMT制御分子を見出す必要がある。本研究の目的はそこにある。
培養内皮細胞において、ATG5 siRNAにてオートファジー不全を惹起するとEndMTが生じること、その作用機構にオートクラインに内皮細胞から分泌されるIL-6が関与することを見出した。
さらに、内皮細胞特異的オートファジー欠損マウス（Atg5endo; Cdh5-Cre Atg5flox/flox mice)においても、EndMTを介した腎臓・心臓の線維化が惹起され、培養内皮細胞の結果と同様に、血中IL-6の増加を介していることを見出した。さらに、それら線維化は高脂肪食負荷にて増悪した。しかし、IL-6中和抗体にて介入すると、それら線維化が改善されるとともに、代謝異常も改善することを見出した。
以上の結果から、内皮細胞のオートファジー機構の保持は内皮細胞の機能保持に重要な役割を果たしていること、内皮細胞オートファジー不全はIL-6依存的にEndMTを介して腎・心臓器線維化に繋がることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of subgroups of patients with type 2 diabetes with differences in renal function preservation between sglt2 inhibitors and dpp4 inhibitors using a supervised machine learning algorithm (profile study): A Retrospective analysis of a japanese commercial medical database. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhou FL, Watada H, Tajima Y, Berthelot M, Kang D, Esnault C, Shuto Y, Maegawa H, Koya D.
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/dom.13753.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of dietary protein intake on longevity and metabolic health. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Ogura Y, Monno I, Koya D.
  • 雑誌名: EBioMedicine. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.04.005.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] βklotho is essential for the anti-endothelial mesenchymal transition effects of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline. (2019)
  • 著者名/発表者名: Gao R, Kanasaki K, Li J, Kitada M, Okazaki T, Koya D.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 9 ページ: 1029-1038
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sirtuins and Type 2 Diabetes: Role in Inflammation, Oxidative Stress, and Mitochondrial Function. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Ogura Y, Monno I, Koya D.
  • 雑誌名: Front Endocrinol (Lausanne). 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3389/fendo.2019.00187
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N-Acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline is a potential biomarker of renal function in normoalbuminuric diabetic patients with eGFR above 30 ml/min/1.73 m2. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nitta K, Nagai T, Mizunuma Y, Kitada M, Nakagawa A, Sakurai M, Toyoda M, Haneda M, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10157-019-01733-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Dipeptidyl Peptidase-4 Accelerates Epithelial-Mesenchymal Transition and Breast Cancer Metastasis via the CXCL12/CXCR4/mTOR Axis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yang F, Takagaki Y, Yoshitomi Y, Ikeda T, Li J, Kitada M, Kumagai A, Kawakita E, Shi S, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 79 ページ: 735-746
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0620.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secular changes in clinical manifestations of kidney disease among Japanese adults with type 2 diabetes from 1996 to 2014. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kume S, Araki SI, Ugi S, Morino K, Koya D, Nishio Y, Haneda M, Kashiwagi A, Maegawa H.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jdi.12977.
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMP-Activated Protein (AMPK) in Pathophysiology of Pregnancy Complications. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kumagai A, Itakura A, Koya D, Kanasaki K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3390/ijms19103076.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT3 deficiency leads to induction of abnormal glycolysis in diabetic kidney with fibrosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Srivastava SP, Li J, Kitada M, Fujita H, Yamada Y, Goodwin JE, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41419-018-1057-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of switching to teneligliptin from other dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on glucose control and renoprotection in type 2 diabetes patients with diabetic kidney disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Ogura Y, Nitta K, Fujii M, Kanasaki K, Konishi K, Iida Y, Nakagawa A, Koya D.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jdi.12917.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of dietary amino acid balance in diet restriction-mediated lifespan extension, renoprotection, and muscle weakness in aged mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Yamahara K, Kume S, Koya D, Yasuda-Yamahara M, Takeda N, Osawa N, Chin-Kanasaki M, Adachi Y, Nagao K, Maegawa H, Araki SI.
  • 雑誌名: Aging Cell. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/acel.12796.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal mitochondrial oxidative stress is enhanced by the reduction of Sirt3 activity, in Zucker diabetic fatty rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogura Y, Kitada M, Monno I, Kanasaki K, Watanabe A, Koya D.
  • 雑誌名: Redox Rep. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1080/13510002.2018.1487174.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Low-Protein Diet for Diabetic Kidney Disease: Its Effect and Molecular Mechanism, an Approach from Animal Studies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Ogura Y, Monno I, Koya D.
  • 雑誌名: Nutrients. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3390/nu10050544
  • 査読あり
• [雑誌論文] A ketogenic amino acid rich diet benefits mitochondrial homeostasis by altering the AKT/4EBP1 and autophagy signaling pathways in the gastrocnemius and soleus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Li J, Kanasaki M, Xu L, Kitada M, Nagao K, Adachi Y, Jinzu H, Noguchi Y, Kohno M, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: A ketogenic amino acid rich diet benefits mitochondrial homeostasis by altering the AKT/4EBP1 and autophagy signaling pathways in the gastrocnemius and soleus. 巻: 1862 ページ: 1547-1555
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2018.03.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] A low-protein diet exerts a beneficial effect on diabetic status and prevents diabetic nephropathy in Wistar fatty rats, an animal model of type 2 diabetes and obesity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitada M, Ogura Y, Suzuki T, Monno I, Kanasaki K, Watanabe A, Koya D.
  • 雑誌名: Nutr Metab (Lond). 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12986-018-0255-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ipragliflozin improves mitochondrial abnormalities in renal tubules induced by a high-fat diet. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takagi S, Li J, Takagaki Y, Kitada M, Nitta K, Takasu T, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 9 ページ: 1025-1032
  • DOI: 10.1111/jdi.12802.
  • 査読あり
• [雑誌論文] FGFR1 is essential for N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline regulation of mitochondrial dynamics by upregulating microRNA let-7b-5p. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hu Q, Li J, Nitta K, Kitada M, Nagai T, Kanasaki K, Koya D.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 495 ページ: 2214-2220
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.089.
  • 査読あり
• [備考] 金沢医科大学 糖尿病・内分泌内科学
  • URL: http://www.kanazawa-med.ac.jp/~endocrin/