研究課題
神経変性疾患では疾患に特異的な分子が蓄積し、病態と密接に関連している。我々はシナプス蛋白であるαシヌクレインが蓄積し、運動障害や認知症を呈する疾患であるシヌクレイノパチー（パーキンソン病（PD）、レビー小体型認知症、多系統萎縮症）の病態解析を進めてきた。その中で、細胞内分解システムの異常を見出し、このシステムを活性化させることにより、異常分子の蓄積を防ぐことを報告してきた。しかし、この細胞内分解システムの異常が、長い神経変性の結果起こったのか、病早期より生じているのかは明らかでない。そこで本年度は、PD患者（35例）および正常対照（23例）の末梢血単核球のオートファジーについて検討した。トランスクリプトーム解析では、PD群においてオートファジーの主要蛋白であるULK3、Atg2A、Atg4B、Atg5、Atg16L1、histone deacetylase 6のmRNAが有意に減少していた。ウエスタンブロット解析ならびに逆転写ポリメラーゼ連鎖反応では、オートファジーの開始に関わるULK1、VPS34、Beclin1、AMBRA1のうちULK1、Beclin1、AMBRA1が有意に上昇する一方で、VPS34、Beclin1、AMBRA1のmRNAは有意に減少していた。VPS34、Beclin1、AMBRA1はαシヌクレインのモノマーと正の相関を、ULK1、VPS34、Beclin1、AMBRA1はαシヌクレインのオリゴマーと正の相関を示した。さらに、αシヌクレインのオリゴマーはPDの重症度ならびに心臓交感神経の脱神経に相関した。PDの末梢血単核球におけるオートファジーの変化はPD剖検脳におけるオートファジーの変化を反映している可能性が示唆された。PDにおけるオートファジーの異常はPDの病早期より生じている可能性がある。
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Neurobiol Aging
巻: 63 ページ: 33-43
10.1016/j.neurobiolaging.2017.11.006
Neurosci Lett
巻: 662 ページ: 389-394
10.1016/j.neulet.2017.10.061
Neurobiol Dis
巻: 112 ページ: 14-26
10.1016/j.nbd.2018.01.006
巻: 645 ページ: 40-45
10.1016/j.neulet.2017.02.027
Biochem Biophys Res Com
巻: 489 ページ: 439-444
10.1016/j.bbrc.2017.05.162
