アルツハイマー型認知症における次世代遺伝子治療・細胞内抗体治療法の開発

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15483
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 松原 悦朗 大分大学, 医学部, 教授 (70219468)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: Aβオリゴマー / 遺伝子治療

研究実績の概要

Aβオリゴマーはシナプス毒性を持ち、アルツハイマー型認知症（AD）における記憶障害発症の分子基盤となり、創薬の標的分子と考えられている。特に、神経細胞内に蓄積するAβオリゴマーはAD最初期病変と考えられるが、この分子を標的とした予防的創薬は依然未開発である。本研究では遺伝子治療による予防特化型細胞内抗体療法を開発することで、抗体医療自体のパラダイムシフトに挑戦する。ADにおける根本的な先制医療としての有用性を前臨床試験で実証し、抗体医療がpreclinical ADのさらにpre-stageに対応した予防的根本治療へと変貌しうるとの、新たな治療概念の提唱・確立を目指している。
本年度は血液中から脳内神経細胞へと選択的にデリバリーされた後、生理的な分子(Aβモノマー)を回避し、最初期病変である細胞内Aβオリゴマーのみを標的とする低分子化抗体を産生する改変型アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを構築に向け、低分子化抗体作製を行った。残念ながら、作製したプラスミドベクターからの抗体発現が哺乳細胞において低く、現在その取得には至っていない。一方で、前臨床試験に使用する理化学研究所開発のADモデルマウス（第二世代APPノックインマウス：6か月でアミロイド斑が出現し、その形成は加齢とともに増強し、その形成に伴い神経炎症やシナプス脱落も認められ、18か月で記憶学習機能の低下が認められる）取得に向け、2017年3月28日に理化学研究所と大分大学でMTAを締結した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

AAVベクターに搭載する哺乳細胞からの低分子化抗体取得が遅れている。一方で、ADモデル動物取得手続きも遅れたため、全体的に進捗が遅れている。

今後の研究の推進方策

実験動物の早期搬入と哺乳細胞にこだわらぬ低分子化抗体の早期取得が課題である。

次年度使用額が生じた理由

当初計画に比し、物品費購入が増加したため、見積もりに２円の差額が生じる結果となった。

次年度使用額の使用計画

２円を物品購入に組み込み、計画的な予算執行を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Relationship between cytokine levels in the cerebrospinal fluid and 11C-Pittsburgh compound B retention in patients with mild cognitive impairment (2017)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Kimura N, Takahashi R, Gotou M, Mizukami K, Uchida H, Matsubara E
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 巻: 17 ページ: 1907-1913
  • DOI: 10.1111/ggi.12991.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of Genes Expressed in Endothelial Cells of the Corpus Callosum in the Chronic Cerebral Hypoperfusion Rat Model (2017)
  • 著者名/発表者名: Aso Y, Nakamura K, Kimura N, Takemaru M, Arakawa R, Fujiki M, Hirano T, Kumamoto T, Matsubara E
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 84 ページ: 25-37
  • DOI: 10.1159/000446876
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial of Yokukansan for neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K, Tomita N, Uematsu D, Okahara K, Shimada H, Ikeda M, Matsui T, Kozaki K, Fujii M, Ogawa T, Umegaki H, Urakami K, Nomura H, Kobayashi N, Nakanishi A, Washimi Y, Yonezawa H, Takahashi S, Kubota M, Wakutani Y, Ito D, Sasaki T, Matsubara E, et al
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 巻: 17 ページ: 211-218
  • DOI: 10.1111/ggi.12696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain SPECT findings at the acute stage of disease in aptients with Wernicke encephalopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Kimura N, Aso Y, Matsubara E
  • 雑誌名: J Gerontol Geriatr Res 巻: 5 ページ: -
  • DOI: 10.4172/2167-7182.1000357
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma microRNA biomarker detection for mild cognitive impairment using differential correlation analysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kayano M, Higaki S, Satoh JI, Matsumoto K, Matsubara E, Takikawa O, Niida S
  • 雑誌名: Biomark Res 巻: 4 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s40364-016-0076-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between white matter lesions and regional cerebral blood flow changes during longitudinal follow up in Alzheimer's disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka T, Kimura N, Aso Y, Takemaru M, Kimura Y, Ishibashi M, Matsubara E
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 巻: 16 ページ: 836-842
  • DOI: 10.1111/ggi.12563
  • 査読あり