2018 年度実績報告書

新規アプローチによる1型糖尿病発症機序の解明

研究課題

研究課題/領域番号	16K15491
研究機関	国立研究開発法人国立成育医療研究センター
研究代表者	深見真紀国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 部長 (40265872)
研究分担者	綾部匡之国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 生体防御系内科部, 研究員 (80566555)
研究期間 (年度)	2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード	糖尿病 / 遺伝子 / 疾患感受性
研究実績の概要	本研究の目的は、最新の遺伝学的解析手法を用いたアプローチによって１型糖尿病の新規発症機序を解明することである。平成28-29年度には、抗体陰性１型糖尿病患者89例の網羅的シークエンス解析によって、既知遺伝子変異の寄与の程度を明らかにした。また、PTPN2ヘテロ接合性機能喪失変異が1A型糖尿病の新規感受性因子であることを明らかとした。本年度におけるとくに重要な成果は、（１）小児発症糖尿病と妊娠糖尿病に関与するRFX6ヘテロ接合性バリアントの同定、および（２）小児期発症1b型糖尿病を招くKLF11 (MODY7) 遺伝子バリアントの同定である。いずれも日本人患者家系を対象とした次世代シークエンサーによる網羅的変異スクリーニングとバイオインフォマティックス解析が疾患原因の解明に有用であった。（１）では、RFX6半量不全が合併奇形を伴わない自己抗体陰性糖尿病を招くことが見いだされた。さらに同一家系内においても異なる糖尿病の病態を招くこと、その表現型に思春期前発症糖尿病と妊娠糖尿病が含まれることが明らかとなった。（2）では、優性阻害効果を有するKFL11バリアントが、不完全な浸透率を示す小児期発症糖尿病の原因であることが見いだされた。これは、KLF11変異体タンパクが野生型タンパクとコファクターとの結合において競合すると仮定することによって説明可能である。これらの研究によって、小児期発症糖尿病を招く新たな遺伝学的異常が見いだされた。