| 研究課題/領域番号 |
16K15492
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
菅原 明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90270834)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | CRISPR/Cas9システム / ChREBP / 糖尿病性腎症 / ハイスループットスクリーニング / 化合物ライブラリー |
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| 研究実績の概要 |
本邦における糖尿病性腎症患者数は著増しているが、その有効な治療薬はARBのみと言っても過言ではなく、その新規創薬・治療法の開発は、国民の健康福利・医療経済の両面から喫緊の課題である。我々は糖尿病性腎症の創薬ターゲットとして糖質応答転写因子ChREBPに着目し、以下の検討を進めている。まず、新規ChREBP欠損マウスをCRISPR/Cas9システムにて作成し、徳島大学から東北大学に移送した。現在、交配のための戻し交配を行っており、それが終了した後に糖尿病性腎症モデルマウスであるRAGE/iNOSダブルトランスジェニック（TG）マウスとの交配を行い、糖尿病性腎症におけるChREBPの関与を明らかにすることを予定している。一方、新規創薬プロジェクトに関しては、ChoREルシフェラーゼレポータープラスミドのMES13細胞安定発現株の作成ならびに同細胞株を用いてのハイスループットスクリーニング（HTS）系の作成は終了した。さらに、来年度に予定していた東北大学化合物ライブラリー（5,861化合物）を用いてのHTSも完了した。現在、得られたヒット化合物に関して、東北大学薬学部と協議を行っているが、リード化合物への合成展開の後に同化合物を糖尿病性腎症モデルマウスであるRAGE/iNOSダブルTGマウスに投与して尿中アルブミン量ならびに腎病理組織像の検討を行うことにより、同化合物のin vivoでの薬効を確認する予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
新規ChREBP欠損マウスの解析は途上ではあるが、新規創薬プロジェクトに関しては、平成28年度に予定していたChoREルシフェラーゼレポータープラスミドのMES13細胞安定発現株の作成・HTS化は既に終了し、平成29年度に計画していた化合物ライブラリーのスクリーニングまで完了していることから、全体としては当初の計画以上に進展していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、早急にCRISPR/Cas9システムにて作成した新規ChREBP欠損マウスと糖尿病性腎症モデルマウスであるRAGE/iNOSダブルTGマウスとの間の交配を進めて、糖尿病性腎症におけるChREBPの役割を明らかにするとともに、化合物ライブラリーのHTSにより得られたヒット化合物の合成展開を行い、得られたリード化合物を糖尿病性腎症モデルマウスに投与して、その薬効を検証する。
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