自然リンパ球の機能制御におけるＴＮＦ受容体型分子群の役割

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15508
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 石井 直人 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60291267)
• 研究分担者: 宗 孝紀 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 教授 (60294964)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 自然リンパ球 / アレルギー / GITR

研究実績の概要

自然リンパ球（以下ILC）は、呼吸器、消化管、脂肪組織などの臓器・組織特異的に局在する新たなリンパ球系細胞として発見され、炎症反応を制御することで生体恒常性維持と生体防御に必須の細胞として注目されている。ILCの分化や増殖にサイトカインが重要であることが明らかにされているが、ILCの活性化制御の分子機構はほとんど解明されていない。そこで本研究では、GITR、OX40、CD27およびTRAF5に焦点を当てて、ILC2の機能・活性化制御機構の解明を行うこととした。
GITR欠損マウスに、パパイン鼻腔投与あるいはIL-33気管内投与を行うことにより、ILC2依存的なアレルギー性肺炎症を惹起した。その結果、GITR欠損マウスにおいて肺炎症が抑制された。以前より、GITRがT細胞とILC2に発現することが知られていたことから、GITRがILC2の活性化に直接に関与する可能性を考え、T細胞を欠損するGITR／RAG2二重欠損マウスにIL-33の気管内投与を行った。その結果、同マウスにおいてもアレルギー性肺炎症が抑制された。したがって、ILC2に発現するGITRが直接的にILC2の活性化に関与することが示唆された。さらに、ILC2を試験管内でIL-33およびGITRアゴニスト抗体で刺激した。その結果、IL-33刺激により誘導されるIL-5、IL-9およびIL-13の産生が、GITRアゴニストの投与によって著しく増強された。IL-5とIL-13のGITRアゴニストによる産生増加が抗IL-9抗体添加で強く減弱すること、GITRアゴニストによるIL-9産生増強が、IL-5とIL-13のシグナルを抑制しても、有意な影響は受けないことから、GITRシグナルによるILC2活性化の増強は、主にIL-9を介する機序であることがわかった。

研究成果

• [国際共同研究] University of Perugia(Italy)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: University of Perugia
• [国際共同研究] University of Hawaii(U.S.A.)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Hawaii
• [雑誌論文] TRAF2 and TRAF5 associated with the signal transducing receptor gp130 limit IL-6-driven transphosphorylation of JAK1 through the inhibition of proximal JAK-JAK interaction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura M, Nagashima H, Okuyama Y, Ishii N, and So T
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy029
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNF receptor associated factor 5 controls oncostatin M-mediated lung inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Machiyama T, So T, Okuyama Y, Kobayashi S, Phung HT, Asao A, Harigae H, and Ishii N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 499 ページ: 544-550
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.186
  • 査読あり
• [雑誌論文] GITR cosignal in ILC2s controls allergic lung inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagashima Hiroyuki、Okuyama Yuko、Fujita Tsuyoshi、Takeda Takeo、Motomura Yasutaka、Moro Kazuyo、Hidaka Takanori、Omori Koki、Sakurai Tsuyoshi、Machiyama Tomoaki、Ndhlovu Lishomwa C.、Riccardi Carlo、So Takanori、Ishii Naoto
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.01.028
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Inflammatory responses induce an identity crisis of alveolar macrophages leading to pulmonary alveolar proteinosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ebina-Shibuya R, Matsumoto M, Kuwahara M, Jang K-J, Sugai M, Ito Y, Funayama R, Nakayama K, Sato Y, Ishii N, Okamura Y, Kinoshita K, Kometani H, Kurosaki T, Muto A, Ichinose M, Yamashita M, and Igarashi K
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 292 ページ: 18098-18112
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.808535
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNF superfamily receptor OX40 triggers invariant NKT cell pyroptosis and liver injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lan P, Fan Y, Zhao Y, Lou X, Monsour HP, Zhang X, Choi Y, Dou Y, Ishii N, Ghobrial RM, Xiao X, Li XC
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 127 ページ: 2045-2057
  • DOI: 10.1172/JCI91075
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ER Stress Protein CHOP Mediates Insulin Resistance by Modulating Adipose Tissue Macrophage Polarity (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Toru、Gao Junhong、Ishigaki Yasushi、Kondo Keiichi、Sawada Shojiro、Izumi Tomohito、Uno Kenji、Kaneko Keizo、Tsukita Sohei、Takahashi Kei、Asao Atsuko、Ishii Naoto、Imai Junta、Yamada Tetsuya、Oyadomari Seiichi、Katagiri Hideki
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 18 ページ: 2045-2057
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.076
  • 査読あり
• [学会発表] TRAF2 and TRAF5 binding to the signal transducing receptor gp130 inhibit JAK1 activation in the IL-6-receptor signaling complex (2017)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Kimura, Hiroyuki Nagashima, Naoto Ishii, Takanori So
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Early activation of group 2 innate lymphoid cells in the lung is critically controlled by the TNFR superfamily molecule GITR (2017)
  • 著者名/発表者名: Takanori So, Hiroyuki Nagashima, Yuko Okuyama, Yasutaka Motomura, Kazuyo Moro, Lishomwa C. Ndhlovu, Carlo Riccardi, Naoto Ishii
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] A new regulator of OX40 co-signaling controls autoimmune neuroinflammation mediated by CD4+ T cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuko Okuyama, Hiroyuki Nagashima, Masuko Ushio-Fukao, Michael Croft, Naoto Ishii, Takanori So
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] TNF receptor-associated factors 5 expressed in non-hematopoietic cells augments acute colonic damage induced by dextran sulfate (2017)
  • 著者名/発表者名: HAI T PHUNG, Hiroyuki Nagashima, Yuko Okuyama, Shuhei Kobayashi, Atsuko Asao, Naoto Ishii, Takanori So
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会