研究課題
自然リンパ球(以下ILC)は、呼吸器、消化管、脂肪組織などの臓器・組織特異的に局在する新たなリンパ球系細胞として発見され、炎症反応を制御することで生体恒常性維持と生体防御に必須の細胞として注目されている。ILCの分化や増殖にサイトカインが重要であることが明らかにされているが、ILCの活性化制御の分子機構はほとんど解明されていない。そこで本研究では、GITR、OX40、CD27およびTRAF5に焦点を当てて、ILC2の機能・活性化制御機構の解明を行うこととした。GITR欠損マウスに、パパイン鼻腔投与あるいはIL-33気管内投与を行うことにより、ILC2依存的なアレルギー性肺炎症を惹起した。その結果、GITR欠損マウスにおいて肺炎症が抑制された。以前より、GITRがT細胞とILC2に発現することが知られていたことから、GITRがILC2の活性化に直接に関与する可能性を考え、T細胞を欠損するGITR/RAG2二重欠損マウスにIL-33の気管内投与を行った。その結果、同マウスにおいてもアレルギー性肺炎症が抑制された。したがって、ILC2に発現するGITRが直接的にILC2の活性化に関与することが示唆された。さらに、ILC2を試験管内でIL-33およびGITRアゴニスト抗体で刺激した。その結果、IL-33刺激により誘導されるIL-5、IL-9およびIL-13の産生が、GITRアゴニストの投与によって著しく増強された。IL-5とIL-13のGITRアゴニストによる産生増加が抗IL-9抗体添加で強く減弱すること、GITRアゴニストによるIL-9産生増強が、IL-5とIL-13のシグナルを抑制しても、有意な影響は受けないことから、GITRシグナルによるILC2活性化の増強は、主にIL-9を介する機序であることがわかった。
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