新規高IgE症候群の病態の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K15529
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 峯岸 克行 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 教授 (10343154)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 免疫不全症

研究実績の概要

我々は、40年間以上に渡りその原因が不明であった原発性免疫不全症、高IgE症候群の主要な原因がSTAT3のドミナントネガティブ(dominant negative; DN)変異であることを世界で最初に明らかにした。その後の世界的な検討により高IgE症候群の約３分の２はSTAT3の遺伝子異常が原因で発症することが明らかになったが、それ以外の症例の原因遺伝子はほとんど明らかになっていない。最近我々は、高IgE症候群の既知の原因遺伝子に異常が無い症例に、新規の遺伝子変異を見出した。本研究では、新規の遺伝子変異がどのようなメカニズムにより高IgE症候群の臨床症状を引き起こすかを明らかにすることを目的として研究を実施した。
高IgE症候群と診断されて当科に紹介された患児を検討した。既知の高IgE症候群の原因遺伝子には異常を認めなかったが、次世代シーケンサーによるエクソーム解析により新規の遺伝子に変異が存在することを見出した。遺伝子変異はスプライシングのコンパウンドヘテロの変異でそのためこのタンパク発現が欠損していることをウエスタンブロッティングにより明らかにした。新たに同様の症状を呈した高IgE症候群の患者50例をリクルートし、その中の1例に同一遺伝子の変異とタンパク欠損を認め、この症例においてもスプライシング変異とタンパク発現の欠損を認めた。モデルマウスを作成し、病態発症機構の詳細を検討した。

研究成果

• [雑誌論文] IgE産生とその調節 (2016)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 23 ページ: 40-45
• [雑誌論文] 高IgE症候群 (2016)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 48 ページ: 1652-1654
• [雑誌論文] Unique and shared signaling pathways co-operate to regulate the differentiation of human CD4+T cells into distinct effector subsets. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ma CS, Wong N, Rao G, Avery DT, Puel A, Okada S, Kobayashi M, Martinez-Barricarte R, Elliott M, Sebnem Kilic S, El Baghdadi J, Minegishi Y, Ziegler JB, Gray P, Picard C, Holland SM, Uzel G, Casanova JL, Tangye SG.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 213 ページ: 1589-1608
  • DOI: doi: 10.1084/jem.20151467
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Hyper-IgE syndrome with a novel mutation of the STAT3 gene. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minakawa S, Tanaka H, Kaneko T, Matsuzaki Y, Kono M, Akiyama M, Minegishi Y, Sawamura D.
  • 雑誌名: Clin Exp Dermatol 巻: 41 ページ: 687-689
  • DOI: doi: 10.1111/ced.12865
  • 査読あり
• [学会発表] Dysregulated IgE response in a mouse model of hyper-IgE syndrome attributed to B cell-intrinsic abnormality caused by Stat3 mutation (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Y, Wada T, Minegishi Y
  • 学会等名: The 45th annual meeting of the Japanese society for immunology
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄・宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Basophil promote oxazolone-induced atopic dermatitis in mouse model of hyper-IgE syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Nishikawa Y, Minegishi Y
  • 学会等名: The 45th annual meeting of the Japanese society for immunology
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄・宜野湾市）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Molecular pathogenesis of hyper-IgE syndrome (2016)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y
  • 学会等名: The 26th Hot Spring Harbor International Symposium Trans-Omics
  • 発表場所: 九州大学（福岡・福岡市）
  • 年月日: 2016-11-02 – 2016-11-03